庄时利和谈千金藤素

庄时利和谈千金藤素（Cepharanthine

1. 千金藤素（Cepharanthine的天然来源是防己科的千金藤属植物，1934年由东京大学药学家近藤平三郎教授从头花千金腾(又叫金钱山乌龟，Stephania cepharantha Hayata)中分离并提取出来，其英文名「cepharanthine(CEP)」也正是来自于cepharantha。

这个药在临床上已经用了几十年了，最早用于抗结核治疗，效果很一般，但是在治疗过程中发现不少患者的白细胞明显上升，所以后来研究人员就尝试用千金藤素（Cepharanthine用于治疗白细胞减少症，尤其是在抗肿瘤过程中(如放化疗)出现的白细胞减少，这是目前千金藤素（Cepharanthine的主要临床用途。

2. 而千金藤素（Cepharanthine与新冠病毒的联系，来自于多项大型药物筛选试验。

在新冠疫情之前，一些细胞学研究表明千金藤素（Cepharanthine具有抗炎、抗寄生虫和抗病毒效果，比如一些研究发现千金藤素（Cepharanthine可以对HCoV-OC43(一种通常引起感冒症状的冠状病毒)和SARS病毒具有抗病毒作用(2005年来自中科院的研究)。因此在新冠疫情爆发后，在新冠病毒有效药物非常有限的情况下，千金藤素（Cepharanthine也和其他很多老药一起进入了大型药物筛选。各国的研究人员不但寄希望于新药研发，也希望能大量老药中发现能有效对抗新冠病毒的药物。

3. 最早关于千金藤素（Cepharanthine对抗新冠病毒的研究，来自于北京化工大学的童贻刚教授团队。研究人员用一种穿山甲冠状病毒(GX_P2V)作为病毒模型筛选了2406种已获批上市药物，使用的细胞系是 Vero E6 细胞。

(doi：10.1097/CM9.0000000000000797)

虽然用的并非新冠病毒，但是GX_P2V的S蛋白与当时在武汉分离出新冠病毒S蛋白具有92.2%的氨基酸一致性，并且同样使用ACE2作为入侵细胞的受体，因此GX_P2V是一种可行的新冠病毒研究模型。

在两千多种药物当中，研究人员筛选出了三种最有希望的抗新冠病毒潜在药物，包括千金藤素（Cepharanthine、塞拉菌素和盐酸甲氟喹，其中对GX_P2V抑制作用最强的就是千金藤素（Cepharanthine，其抗病毒活性EC50(半抑制浓度，数字越低活性越强)为0.98 μmol/L，用10 μmol/L千金藤素（Cepharanthine处理的细胞中，病毒RNA载量比未处理的细胞低了15393倍。

4. 然而上面这项的研究存在的局限是，它用的并非新冠病毒，如果需要进一步论证则必须使用新冠病毒进行试验。

2021年，日本国立感染症研究所的研究人员发表了一项研究，表明千金藤素（Cepharanthine和奈非那韦(nelfinavir，既往用于治疗HIV)联合使用具有抗新冠病毒的潜力，这项研究使用的是VeroE6/TMPRSS2 细胞。

(doi：10.1016/j.isci.2021.102367)

这两种药物抗新冠病毒的原理是，千金藤素（Cepharanthine可与新冠病毒的S蛋白结合，干扰其对宿主细胞的入侵，而奈非那韦则是通过蛋白酶抑制来抑制病毒复制。根据病毒动力学数据预测，两种药物联用后检测不到病毒水平比未治疗的对照组提前6.15天，比单独使用奈非那韦提前1.23 天，也就是说联合使用或者单纯使用奈非那韦，可以缩短感染时间。而研究人员用作参照的是Remdesivir(瑞德西韦)，体外实验表明千金藤素（Cepharanthine的IC50甚至比Remdesivir还低(0.35uM vs 1.58uM)，表明了强大的抗病毒活性。

但是研究同时发现，根据两种药的肺部分布浓度，口服千金藤素（Cepharanthine的抗病毒作用有限(因为体内浓度非常低)，静脉给药可实现更高的药物浓度，尤其是在肺部。因此研究人员认为，将奈非那韦口服和千金藤素（Cepharanthine静脉给药联合起来，可能可以实现更好的抗新冠病毒效果。

5. 当然，以上研究仍然是体外实验，并非临床试验，体外实验的药物代谢和真正在人体身上进行的还是有较大区别的，包括口服千金藤素（Cepharanthine的体内药物浓度如何、对新冠病毒的清除速度以及对症状的缓解程度，都需要严格的临床试验才可以判断。

另外还有更重要的一点是安全性。千金藤素（Cepharanthine已获批用于临床七十多年了，但其在体内有多种作用机理，例如给新冠轻症感染者使用后其血象会如何变化，这是需要严密监控的。

所以，如果一个药在2020年初就发现很有希望、但是过了两年多仍然没有真正进入临床试验阶段，那么通常有两种可能：

-第一种可能，临床试验的审批机制存在问题;

-第二种可能，这个药本身存在局限性。

药物的局限性并非无解，有一些口服药通过改造可以实现效果的显著提升，比如使用胶囊、调整用药频率或者加上一些辅药都可改变其药代动力学，只有经过大量的实验以及改进才能让一个药物达到最佳临床效果。

千金藤素（Cepharanthine在体外实验的IC50非常低，表明它有强大的抗病毒潜力，但其体内如何分布是个很重要的问题。这就需要我们对这些候选的抗病毒药物进行更加深入的研究，用严谨的临床试验证明其安全性和有效性，以尽快找到对抗新冠病毒的有效武器。