从越南植物中提取的一种双黄酮类化合物通过触发脂质介质缓解炎症

慢性炎症是由于过度的促炎信号和未能消除炎症反应所致。脂质介质协调炎症的启动和消退。

慢性炎症是由于过度的促炎信号和未能消除炎症反应所致。脂质介质协调炎症的启动和消退。从促炎到促分解脂质介质的生物合成被认为是缓解慢性炎症的有效策略，尽管具有这种特征的候选药物尚不清楚。从越南药用植物提取物库开始，作者鉴定了柬埔寨龙(Dracaena cambodiana)中双黄酮类化合物8-甲基索可酮-40-醇的同分异构体，它通过靶向5-脂氧合酶和将脂质介质从白三烯转换为特殊的前分解因子(SPM)来限制炎症。对8-甲基大豆苷-40-醇绝对构型的研究表明，2S，gSismer的活性最高，分子对接研究表明该化合物结合在5-脂氧合酶亚区之间的变构位点上。在本研究中，作者揭示了一种很有前途的候选药物，它结合了有效的5-脂氧合酶抑制和有利的脂质介质谱的重新编程。

图片链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2021.04.011

炎症是宿主微循环对外界刺激(如病原体感染和损伤)的一种自我防御过程。炎症的起始和终止是通过含氧脂质介质网络调控的，含氧脂质介质是由多不饱和脂肪酸由一组生物合成酶产生的，这些酶在先天免疫细胞中有差异表达，并受到空间和时间的控制。炎症是由促炎介质的产生引发和维持的，其中白三烯(LTs)和前列腺素(PGs)占主导地位。生理性炎症反应强烈地终止于分解阶段，这是一个由专门化的促分解介质(Spm)的生物合成控制的动态平衡过程。分辨率受损、促炎介质的过度产生以及它们的信号不能被抑制，使得急性炎症转变为慢性状态，这会导致永久性的组织损伤，并与慢性炎症病理密切相关，如骨关节炎、动脉粥样硬化、哮喘和癌症，这些慢性炎症病理与骨关节炎、动脉粥样硬化、哮喘和癌症密切相关。治疗炎症的经典策略主要集中在抑制促炎信号，而新方法的目标是促进消退计划。

LTS和PGS是由脂氧合酶(LOXs)和环氧合酶(Coxs)与进一步的氧化还原和非氧化还原活性酶协同产生的，它们的抑制作用可以缓解与炎症相关的疾病，如哮喘、过敏和骨关节炎。然而，目前针对COX和5-LOX的抗炎药物与胃肠道、肾脏和心血管副作用有关，并被认为会影响分解。报道了二十烷类化合物生物合成中的其他靶点，即微粒体前列腺素E2合成酶1(mPGES-1)、白三烯C4合成酶(LTC4S)和可溶性环氧化物水解酶(SEH)，并探索了多种药理策略，包括对LT生物合成和mPGES-1的双重抑制。虽然这些方法中的一些方法有利于调节促炎脂质介质信号，但将脂质介质网络从促炎状态改变为预解状态的策略尚未实现，尽管它们宣称具有很高的治疗潜力。

SPM的生物合成主要依赖于12- LOX和15-LOX的活性，它们在抗炎(m2样)巨噬细胞亚群和其他免疫细胞中大量表达。5-LOX也参与SPM的生物合成，但其作用是弥漫性的。越来越多的证据表明，spm抑制中性粒细胞的转运，清除促炎细胞因子，刺激胞吐和细菌清除，促进组织再生，保护机体免受氧化应激的伤害。

化合物的docking位点

图片链接：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2021.04.011

为了确定诱导脂质介体类从炎症转换到溶解的小分子，作者从越南药用植物的内部文库开始访问结构不同的药效团。详细的研究揭示了8-甲基大豆苷-40-醇(2)的异构体，它通过抑制促炎脂质介质的形成和诱导SPM的生物合成来抑制炎症，其中2S，GS-异构体活性最高。化合物2抑制人先天免疫细胞的LT形成，同时特异性地触发M2表型巨噬细胞产生SPM。利用酵母多糖诱导的小鼠腹膜炎实验模型，在体内证实了化合物2对脂质介质类的转换作用。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Tran Thi Van Anh et al. From Vietnamese plants to a biflavonoid that relieves inflammation by triggering the lipid mediator class switch to resolution. Acta Pharm Sin B. 2021 Jun;11(6):1629-1647.