Nature：揭示MCM蛋白复合物阻止黏连蛋白介导的环挤压

人体内DNA分子大约有两米长，仍然要装进一个小小的细胞核。一个细胞核的大小与打印机的墨粉颗粒或细小的灰尘颗粒差不多。

细胞在将它的完整基因组DNA（即遗传物质）装入小小的细胞核中时，一方面确保有高度有组装地储存遗传物质，另一方面可以根据需要对它进行转录、复制或修复。不同的蛋白负责节省空间的包装，从而可以卷起或缠绕DNA。在一项新的研究中，来自德国马克斯-普朗克生物化学研究所、慕尼黑工业大学、奥地利维也纳生物中心、美国麻省理工学院、哈佛大学和苏格兰爱丁堡大学的研究人员在研究这些分子机器的确切任务和功能时发现，MCM复合物在限制DNA环形成从而在基因组的三维结构和基因调控中发挥着重要作用。相关研究结果发表在2022年5月18日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“MCM complexes are barriers that restrict cohesin-mediated loop extrusion”。

人体内DNA分子大约有两米长，仍然要装进一个小小的细胞核。一个细胞核的大小与打印机的墨粉颗粒或细小的灰尘颗粒差不多。这是如何做到的？遗传信息如何一方面被储存和包装，另一方面又能被读取？它是如何被放入DNA环中的？包装和解包装也是动态的过程，必须快速平稳地运行。

如今，这些作者发现一种因在DNA复制中的功能而闻名的蛋白复合物在基因组折叠中具有意想不到的作用。论文共同通讯作者、马克斯-普朗克生物化学研究所全能性系主任Kikuë Tachibana说，“在我们研究所的一个研讨会上，我的新同事Karl Duderstadt和我有共同的兴趣。我们决定联合起来，用互补的方法在机理层面上研究这些初步的观察结果。”Duderstadt也是一名论文共同通讯作者，还是马克斯-普朗克生物化学研究所分子机器的结构与动力学课题组负责人。

新一类的障碍物

在这项新的研究中，这些作者共同确定了这种称为微小染色体维持复合物（minichromosome maintenance complex, MCM）的蛋白复合物是形成DNA环的一类新障碍。在DNA环形成过程（称为环挤压）中，主要涉及三种蛋白或蛋白复合物：第一是黏连蛋白（cohesin），第二是锌指蛋白CTCF，第三是MCM复合物。黏连蛋白与DNA结合并启动DNA环的形成。黏连蛋白缠绕着DNA，这导致DNA环的逐渐增长。

阻止MCM在G1同步化的合子中的装载。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04730-0。

当黏连蛋白遇到与DNA结合蛋白CTCF时，环挤压（loop extrusion）停止，CTCF是这项新研究之前唯一已知的环挤压障碍物。在鉴定出新的环挤压障碍物MCM之后，论文共同通讯作者、马克斯-普朗克生物化学研究所的Kikuë Tachibana解释说，“与CTCF是脊椎动物特有的环挤压障碍物不同的是，MCM在真核生物和古细菌中是保守的。因此，考虑到这可能是环挤压的一个祖先障碍物是很吸引人的。”这项新的研究提出了一种可能性，即进行环挤压的黏连蛋白复合物与MCM复合物的相遇是组装多种有机体基因组折叠的基本机制的一部分。

Duderstadt总结说，“我们的发现是通过组建一个惊人的、具有广泛领域专业知识的国际团队才得以实现。这项新的研究证明了在不同领域之间建立桥梁是有可能的。我相信，随着我们对控制染色体组装的相互作用网络的深入探索，还会有更多的惊喜等着我们。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Bart J. H. Dequeker et al. MCM complexes are barriers that restrict cohesin-mediated loop extrusion. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04730-0.