《细胞》子刊：复旦团队发现，肠菌代谢物TMAO能够加强三阴性乳腺癌患者对免疫治疗的反应

  红肉中所富含的左旋肉碱，经肠道内某些菌群消化后会产生三甲胺-N-氧化物（TMAO）[3]。而这TMAO，能够抑制血液中胆固醇的降解，使得胆固醇只能沉积在动脉血管壁，导致血管壁加厚、硬化。血液中过高水平的TMAO在动脉粥样硬化等CVD发病过程中起重要作用[3，4]。但这回，谁承想，阻止咱们吃红烧肉、捣鼓心血管的TMAO，居然会在免疫治疗

红肉中所富含的左旋肉碱，经肠道内某些菌群消化后会产生三甲胺-N-氧化物（TMAO）[3]。而这TMAO，能够抑制血液中胆固醇的降解，使得胆固醇只能沉积在动脉血管壁，导致血管壁加厚、硬化。血液中过高水平的TMAO在动脉粥样硬化等CVD发病过程中起重要作用[3，4]。

但这回，谁承想，阻止咱们吃红烧肉、捣鼓心血管的TMAO，居然会在免疫治疗中发光发热。

复旦大学肿瘤医院邵志敏教授、江一舟教授课题组，携手复旦大学基础医学院赵超课题组研究发现，菌群代谢产生的TMAO能够激活由CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫，提高免疫治疗对三阴性乳腺癌小鼠的疗效。并且在患者身上也观察到，肿瘤组织或血液中TMAO水平较高的患者对免疫治疗的反应更好[5]。

文章于近日发表于《细胞·代谢》期刊。

可以说，三阴性乳腺癌（TNBC）是最“穷凶极恶”的一种乳腺癌。

TNBC约占所有乳腺癌的10-15%。与其它类型的浸润性乳腺癌不同，TNBC不仅恶性程度高、易复发转移，还不好治。由于其HER2基因、雌激素受体和孕激素受体都呈阴性（“三阴”由此得名），目前仍缺少有效治疗靶点，需要依靠手术、化疗、放疗进行治疗，预后较差，免疫治疗的疗效也有限[6-8]。

那么，如何找到TNBC的破绽、破解其完美防御呢？

随着越来越多的研究证实，可以运用肠菌之力来提高肿瘤免疫治疗的效果，科学家们逐渐重视起来人体内菌群及其代谢物对免疫功能的调控作用。其实，在乳腺中也驻扎有一些菌群[9]，只是这些菌群及其代谢物是如何影响肿瘤微环境的，还不清楚。

于是，复旦大学的邵志敏、江一舟以及赵超带领他们的团队，从菌群及其代谢物入手，试图找到调节TNBC肿瘤微环境、促进抗肿瘤免疫的关键因子。

研究团队对来自FUSCCTNBC队列[10]的360名TNBC患者进行多组学分析。

结果显示，与其他患者相比，对免疫治疗产生应答的患者的肿瘤组织中，TMAO等7种微生物代谢物水平显着上调，多种梭菌目（Clostridiales）的菌群富集。也就是说，瘤内的这些菌群或代谢物可能与TNBC的抗肿瘤免疫应答有关。

已有研究表明，TMAO正是Clostridiales的相关代谢产物[11]。又经进一步筛选，研究者们最终将此次目光锁定在TMAO身上。

那么，当心血管“恶徒”遇上“穷凶极恶”的乳腺癌时，究竟发生了怎样的碰撞呢？

研究团队利用不同的TNBC小鼠模型（注射66cl4 TNBC或4T1 TNBC细胞系构建）发现，TNBC肿瘤组织中TMAO水平升高可有效增强由CD8+T细胞介导的抗肿瘤免疫，抑制肿瘤生长。

具体来看，瘤内注射TMAO可显着增加CD8+T细胞和M1巨噬细胞的浸润，提高细胞因子干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。如果使用CD8中和抗体清除小鼠的CD8+T细胞，TMAO的抗肿瘤作用也就被削弱。

进一步研究发现，TMAO并不是直接调控CD8+T细胞的毒性。TMAO能够通过激活内质网激酶PERK，诱导由GSDME蛋白介导的肿瘤细胞焦亡，向肿瘤微环境中释放IL-1β和IL-18等炎症因子，从而增强CD8+T细胞的浸润和杀伤功能。

而且，不仅是肿瘤组织内，只要血液中TMAO够多，照样可以发挥出抗TNBC肿瘤的功力，协助免疫治疗。

研究团队收集了12名使用PD-1抑制剂进行治疗的TNBC患者的血液样本。其中，6名患者在5个治疗周期后病情进展，6名患者达到部分缓解。经对比发现，TNBC患者血液中TMAO水平，与CD8+T细胞的细胞毒性以及免疫治疗效果呈正相关。

这在小鼠体内实验中也得到了验证。研究者们通过给TNBC小鼠（66cl4 TNBC或4T1 TNBC）腹腔注射TMAO，来提高小鼠血液中TMAO水平。

结果显示，与单独腹腔注射PD-1抑制剂相比，单独使用TMAO或使用TMAO+PD-1抑制剂联合治疗，能够更明显抑制小鼠的肿瘤生长，肿瘤内CD8+T细胞浸润增加、IFN-γ水平升高。

既然如此，研究者们寻思着，这里能不能借用肠菌之力，来提高肿瘤组织或血液中TMAO水平。

开头咱说了，肠道中有菌群能够代谢产生TMAO（其中就包括Clostridiales）。研究者们发现，依赖于肠菌的作用，富含胆碱的饮食可以有效提高小鼠肿瘤组织中的TMAO水平，抑制肿瘤生长，并增强小鼠对PD-1抑制剂的应答。

当然，要想TMAO水平高，Clostridiales也不能少

总体来说，研究团队发现，TNBC患者的肿瘤组织或血液中的微生物代谢物TMAO水平较高，与良好的免疫治疗反应相关。

TMAO能够促进肿瘤细胞焦亡作用，从而增强CD8+T细胞的抗肿瘤免疫功能。通过补充TMAO或是食用富含胆碱的食物，即可改善小鼠的免疫治疗反应、抑制肿瘤生长。

虽说站在心血管健康的角度，应该对TMAO避而远之。但就治疗这个难啃的TNBC来说，研究团队还是对TMAO抱以很大期望。一方面，TMAO或可作为预测TNBC患者免疫治疗反应的生物标志物；另一方面，或可将补充TMAO或是富含胆碱的饮食作为TNBC免疫治疗的辅助疗法。

当然，如何平衡TMAO对患者健康的利与弊，还有待更多的探索。（）