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Science子刊:利用人类肾脏类器官确定化合物SCR7有望阻止肾脏损伤和治疗慢性肾脏病

更新时间: 2024-09-27 23:18:40 责编:网友投稿 20浏览

Science子刊:利用人类肾脏类器官确定化合物SCR7有望阻止肾脏损伤和治疗慢性肾脏病

在某种程度上,肾脏在受伤后有自我修复的能力,但是这种内在修复会转变为不完全修复,从而导致不可逆的损伤和慢性肾脏病(CKD)。

在某种程度上,肾脏在受伤后有自我修复的能力,但是这种内在修复会转变为不完全修复,从而导致不可逆的损伤和慢性肾脏病(CKD)。在一项新的研究中,来自麻省总医院(MGH)研究人员利用人类干细胞衍生的肾脏类器官鉴定出对维持肾脏健康修至关重要的基因。这些发现可能会导致人们发现新的靶标,以协助预防或治疗CKD。相关研究结果发表在Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“Modeling injury and repair in kidney organoids reveals that homologous recombination governs tubular intrinsic repair”。

尽管在动物研究中已经确定了参与肾脏修复的多种因子,但将这些发现转化为临床是很困难的,因为许多在动物身上被认为是安全和有效的治疗方法后来在临床试验中被发现是有毒或无效的。人类肾脏类器官,就像微型的肾脏,可能会帮助科学家们避免这些挫折。

论文共同第一作者、MGH肾脏科研究员Navin Gupta博士说,“我们是人类肾脏类器官研究工作的先驱,并认为它们对开发治疗慢性肾脏病的方法很有用。作为一名临床科学家,我们想在人类细胞中构建一种新的CKD模型,以促进药物开发。”

当Gupta和他的同事们将人类肾脏类器官暴露于化疗药物顺铂中时,这种治疗改变了正在进行内在修复的肾细胞中的159个基因表达和29条信号通路。他们确定的许多基因,包括两个名为FANCD2和Rad51的基因,在内在修复过程中被激活,但是当肾脏损伤变得不可逆时,它们的表达就会下降。这些基因编码的蛋白在细胞中的DNA受损时发挥着修复作用。在小鼠肾脏损伤模型和人类肾脏活组织中进行的其他实验证实了这些在肾脏类器官中发现的结果。

SCR7化学结构式。

最后,通过药物筛选试验,这些作者确定了一种称为SCR7的化合物,它有助于维持FANCD2和RAD51的活性,以拯救正常的组织修复,并防止在顺铂诱导的肾脏类器官损伤模型中出现CKD进展。

SCR7 是一种特异性 DNA Ligase IV 抑制剂,可阻断非同源性末端连接(NHEJ)。在哺乳动物细胞和小鼠胚胎中,SCR7可增加利用CRISPR/Cas9进行HDR(homology directed repair, 同源介导的双链DNA修复)介导的基因编辑效率,最高可增强至19倍。

论文通讯作者、MGH肾脏科首席研究员Ryuji Morizane说,“我们发现这种激活DNA修复机制可以有助于维持健康的肾脏状态。在未来,这种方法可能会成为CKD患者的一种新的治疗选择。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

1. Navin Gupta et al. Modeling injury and repair in kidney organoids reveals that homologous recombination governs tubular intrinsic repair. Science Translational Medicine, 2022, doi:10.1126/scitranslmed.abj4772.

2. Research in human kidney organoids reveals target to prevent irreversible kidney damage
https://www.massgeneral.org/news/press-release/Target-to-prevent-irreversible-kidney-damage

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