Neuron：新型组合性疗法或能减少帕金森疾病中毒性蛋白聚集物的水平

来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究发现，一种新型的药物组合疗法或能修复帕金森疾病所影响的大脑细胞中国破碎的溶酶体酶类通路。

2021年11月29日 讯 /生物谷BIOON/ --神经退行性疾病的特点主要表现为蛋白质稳态的崩溃，正如不溶性蛋白质聚集物在大脑中的积累所展示的那样，蛋白质的稳态主要涉及蛋白质合成、折叠、运输和降解的平衡，然而目前研究人员并不清楚这种聚集物干扰这些通路的分子机制。近日，一篇发表在国际杂志Neuron上题为“Rescue of α-synuclein aggregation in Parkinson’s patient neurons by synergistic enhancement of ER proteostasis and protein trafficking”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究发现，一种新型的药物组合疗法或能修复帕金森疾病所影响的大脑细胞中国破碎的溶酶体酶类通路。

内质网（红色）在帕金森疾病中小且会发生畸形（左边），但利用地尔硫卓和法呢基-转移酶抑制剂就能帮其恢复（右边）。

图片来源：Northwestern University

研究者Joseph Mazzulli说道，改善这些酶类的运输或能促进溶酶体的功能，从而就能帮助细胞器分解有害的蛋白质聚集物，其是诱发帕金森疾病症状的主要原因；未来这种组合性的疗法或许将是非常有效的。帕金森疾病的一个决定性特征就是大脑中错误折叠的α-突触核蛋白的积累，这些蛋白能够聚集并形成团块，从而与多种机体有害效应相互关联，包括氧化性压力、炎症和线粒体的功能异常等。

此前研究结果表明，溶酶体（一种主要负责细胞中废物处理的细胞器）会受到α-突触核蛋白的阻碍；当前研究中，研究人员就分析了α-突触核蛋对内质网的影响。内质网是蛋白质最初合成和折叠的场所，包括正常溶酶体功能发挥所需要的重要酶类，本文中，研究者发现，α-突触核蛋白能结合内质网并抑制蛋白质的折叠，从而导致畸形蛋白质的积累且无法离开内质网到达下一个细胞器中。利用患者自身衍生的中脑神经元来模拟这种疾病，研究者Mazzulli及其同事发现，FDA批准的一种药物地尔硫卓（diltiazem）或能恢复蛋白质的适当折叠并预防酶类的聚集。其实际上能够增强我们所说的“折叠分子伴侣”的活性，并能将聚集物溶解为功能性的组分，从而就能使得蛋白质离开内质网前往下一个细胞器。

从内质网离开后，这些酶类就能前往高尔基体，而高尔基体则能对材料物质进行包装并将其送往整个细胞；研究者表示，α-突触核蛋白也会干预这一功能，从而减少通过高尔基体的蛋白质或酶类的水平；然而，另外一种名为法呢基-转移酶抑制剂（a farnesyl-transferase inhibitor）的药物也能恢复正常的高尔基体活性。这种化合物实际上在通过高尔基体时就能开辟更多的通道。

图片来源：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(21)00862-X?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS089662732100862X%3Fshowall%3Dtrue

将上述两种药物（地尔硫卓和法呢基-转移酶抑制剂）用于患者机体衍生的帕金森神经元，或许就能恢复溶酶体的功能，并允许细胞器处理α-突触核蛋白，而这一结果或许能潜在减轻患者机体的症状。更重要的是，这些研究发现还表明，针对这一蛋白质合成和处理途径的多个分支的治疗性策略或许有更大的机会来帮助治疗人类疾病。研究人员或许需要以这种多管齐下的方式来进行攻击。

综上，本文研究结果表明，聚集的α-突触核蛋白或能扰乱神经元对内质网中错误折叠的蛋白质反应的能力，而且多个蛋白酶分支的协同增强或许还能为治疗帕金森疾病带来一定的治疗效果。（）

原始出处：

Iva Stojkovska，Willayat Y. Wani，Friederike Zunke, et al. Rescue of α-synuclein aggregation in Parkinson's patient neurons by synergistic enhancement of ER proteostasis and protein trafficking, Neuron (2021). DOI: 10.1016/j.neuron.2021.10.032