Nature：武汉大学刘天罡课题组领衔发现一类不依赖角鲨烯的新型三萜类化合物，有望加速新药物发现

这一重要发现为制药科学打开了一个全新的可能性世界。

三萜类化合物（triterpene）是许多药物的重要来源。到目前为止，所有的三萜类化合物被认为是来自角鲨烯（squalene）或氧化角鲨烯，而角鲨烯本身就是三萜类化合物的一种。

在一项新的研究中，来自中国武汉大学、德国波恩大学、日本高能加速器研究机构和东京大学的研究人员揭示了一类新的三萜类化合物。他们首次在不使用角鲨烯的情况下见证了真菌中三萜类化合物的生物合成。这一重要发现为制药科学打开了一个全新的可能性世界。相关研究结果于2022年6月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Discovery of non-squalene triterpenes”。论文通讯作者为武汉大学药学院的刘天罡（Tiangang Liu）教授、东京大学药学研究生院的Ikuro Abe教授和波恩大学的Jeroen S. Dickschat博士。

三萜类化合物在动物、植物、微生物甚至我们身上都大量存在。人们已经发现了大约20000种不同的三萜类化合物，它们被广泛用于化妆品、食品补充剂，最重要的是用于医药，因为它们具有抗炎、抗癌、抗糖尿病和其他宝贵的特性。到目前为止，所有已知的三萜类化合物被认为都是由三萜合酶（triterpene synthases, TrTS）从角鲨烯或氧化角鲨烯产生的。这种合成方法与短链（C10-C25）萜类化合物的生物合成有根本的不同，因为短链萜类化合物是由多异戊烯二磷酸盐形成的。

然而，正如这篇论文所揭示的那样，这些作者发现了一类不需要角鲨烯的新型三萜类化合物：非角鲨烯三萜类化合物（non-squalene triterpene）。Abe解释说，“没有人能够想象这在自然界发生。这是一种新的生物合成机器的发现。”

通常情况下，需要多个酶反应来合成复杂的分子化合物，例如我们的身体使用角鲨烯来合成激素和胆汁酸。然而，在单个酶反应中，一种称为C5异戊二烯单元（C5 isoprene unit）的简单分子是构建非常复杂的三萜类化合物分子结构的起始物。

对TvTS和MpMS进行表征，图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04773-3。

这一发现几乎是由武汉大学的刘天罡课题组偶然发现的，他们正在进行基因组挖掘以寻找新的天然产物。他们发现和表征了两种真菌嵌合I类TrTS：疣状塔拉诺菌（Talaromyces verruculosus）talaropentaene synthase（TvTS）和菜豆壳球孢菌（Macrophomina phaseolina）macrophomene synthase（MpMS）。这两种酶都使用二甲基烯丙基焦磷酸（dimethylallyl diphosphate）和异戊烯基二磷酸（isopentenyl diphosphate）或八異戊烯二磷酸（hexaprenyl diphosphate）作为底物，据这些作者所知，这是不依赖角鲨烯的三萜类化合物合成的第一个例子。

在同位素标记实验中，这些作者研究了TvTS和MpMS的环化机制以及其产物的绝对构型。他们对TvTS和全长MpMS的萜环化酶结构域的结构分析提供了对其催化机制的详细见解。他们开发出一种基于AlphaFold2的筛选平台来挖掘第三个TrTS，即胶孢炭疽菌（Colletotrichum gloeosporioides）colleterpenol synthase（CgCS）。这些发现为三萜类化合物的生物合成确定了一种新的酶学机制，并加强了对自然界中萜类生物合成的理解。

波恩大学的Dickschat及其团队擅长化学，所以他们致力于阐明详细的酶反应机制，而日本高能加速器研究机构和东京大学的研究人员则应用他们在结构分析方面的专业知识。Abe说，一旦你理解了结构，你就可以对它进行修改。他解释说，“在这里或那里改变一些东西，看看会发生什么。我们可以理解结构与功能的关系。这就像一个谜题。”

Abe说，“自然界的化学反应比我们在工业中使用的化学合成更有效。这就是为什么我们对自然界中的生物合成过程感兴趣。大自然的方法是一个更好、更便宜、更清洁的过程。我们正试图更好地了解在自然界中发生的过程，以便我们能够在实验室中重新构建或重新设计它，以获得越来越多的重要和有用的化合物。”

这个新发现只是一个开始。Abe说，“如今我们解析出相关的蛋白结构，我们已经在操纵这种生物合成机制，以尝试合成更多有用的分子，用于药物开发等方面。” （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Hui Tao et al. Discovery of non-squalene triterpenes. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04773-3.