Cancer Research:揭示肿瘤干细胞标志物ALDH1A1通过重塑免疫微环境促进乳腺癌的新机制

越来越多的研究表明，在多种肿瘤组织内存在一小部分致瘤能力特别强、分化程度极低并具有干细胞的自我更新及多向分化特性的细胞，称为“肿瘤干细胞（Cancer Stem Cells， CSCs）”。醛脱氢酶1A1（Aldehyde  dehydrogenas 1A1，ALDH1A1）是乳腺肿瘤干细胞（Breast Cancer Stem Cells，BCS

越来越多的研究表明，在多种肿瘤组织内存在一小部分致瘤能力特别强、分化程度极低并具有干细胞的自我更新及多向分化特性的细胞，称为“肿瘤干细胞（Cancer Stem Cells， CSCs）”。醛脱氢酶1A1（Aldehyde  dehydrogenas 1A1，ALDH1A1）是乳腺肿瘤干细胞（Breast Cancer Stem Cells，BCSCs）的重要生物标志物之一。研究发现，ALDH1A1同时也是乳腺癌发生发展和不良预后的预测分子，其表达及酶活性对肿瘤发生发展具有重要的调控作用。然而，ALDH1A1是如何促进乳腺癌进展及如何维持BCSC特性的具体机制尚不清楚，解决这一问题将为我们设计靶向肿瘤干细胞的特异性抗肿瘤药物带来新的希望。
近日，复旦大学生物医学研究院/附属肿瘤医院柳素玲团队在Cancer Research杂志在线发表了题为ALDH1A1 activity in tumor-initiating cells remodels myeloid-derived suppressor to promote breast cancer progression 的研究性论文，揭示了ALDH1A1依赖其酶活性对乳腺癌免疫微环境的重塑和促肿瘤作用及其具体分子机制，帮助我们更好的阐明了BCSC标志物ALDH1A1对乳腺肿瘤发生发展的影响，为恶性乳腺癌的临床治疗提供了新的思路。
为了解析ALDH1A1对乳腺癌免疫微环境的重塑作用，作者构建过表达了野生型ALDH1A1（有酶活）和K193Q/R突变体（无酶活）的三阴性乳腺癌稳定细胞株，通过体外细胞增殖功能试验及体内乳腺原位移植瘤试验发现，ALDH1A1依赖于其醛脱氢酶活性发挥对BCSC自我更新以及肿瘤生长的促进作用。免疫细胞染色和流式细胞分析结果显示，ALDH1A1依赖酶活促进了肿瘤微环境中MDSCs的富集，进而MDSCs抑制了CD8+ T细胞免疫活性以促进肿瘤的生长；而且，抑制ALDH1A1酶活性及敲低其表达都展示出了相反的效果。由于CSCs的低增殖率和对免疫介导的杀伤的高抗性，当大量普通肿瘤细胞被免疫系统清除时，CSCs仍然可以逃避免疫系统的损害，而在这个免疫逃逸的过程中，除了肿瘤干细胞异质性和遗传变异的持续增加，肿瘤免疫微环境的改变也发挥了不可或缺的作用；本研究发现了BCSC生物标志物ALDH1A1对MDSCs和活性CD8+T细胞的调控作用。
机制上，他们发现ALDH1A1依赖其酶活降低肿瘤细胞内的pH值，进而激活TAK1-NFkB 信号通路，使得肿瘤细胞中粒细胞巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）分泌增加，继而诱导肿瘤微环境中MDSCs的增加，MDSCs的增加最终抑制了CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫活性以促进乳腺肿瘤生长。
针对ALDH1A1发挥促进乳腺癌的具体机制，他们设计了一种联合治疗策略以更高效的靶向治疗恶性乳腺癌。他们使用可以清除MDSCs的化疗药物吉西他滨和抑制ALDH1A1酶活的抑制剂双硫仑，单独或联合处理免疫功能健全的小鼠乳腺原位移植瘤及免疫缺陷的人源乳腺肿瘤移植瘤（PDX）小鼠模型。结果显示，联合治疗效果优于任何一个单药治疗效果，联合使用具有更好的抗肿瘤作用，更有效地抑制乳腺肿瘤的生长；同时，联合治疗可以更好地抑制肿瘤组织中ALDH＋ BCSCs和免疫微环境中MDSCs的浸润。
总体上，本研究发现ALDH1A1依赖于酶活性降低乳腺肿瘤细胞内pHi以激活TAK1-NFkB信号通路，进而导致GM-CSF分泌增加，诱导MDSC扩增并降低抗肿瘤免疫，从而促进乳腺肿瘤的发展。这些研究结果帮助我们更好的阐明了BCSC标志物ALDH1A1对乳腺癌发生发展的影响及其具体分子机制，为证明具有ALDH酶活的BCSC和MDSCs互作提供了直接证据，为乳腺癌的临床治疗提供了新的有效治疗靶点。论文一发表，Lorenzo Galluzzi等人在Trends in Immunity 杂志上以“MDSCs sneak CSCs out of immune-surveillance”为题对他们的工作进行了全文评述，给予很高的评价，认为这项研究为打破CSCs招募MDSCs，MDSCs 反过来促进CSCs干性的恶性循环提供了新的视角，打破这种恶性循环可以重塑机体对CSCs的免疫监视，从而控制肿瘤的进展。(）