精准制导骨髓瘤药物！首创肽-药物偶联物Pepaxto治疗多发性骨髓瘤3期临床：疗效优于泊马度胺!

Pepaxto（melflufen）是美国FDA批准的第一种抗癌肽-药物偶联物（PDC），可将烷化剂马法兰高效导入骨髓瘤细胞中。

melflufen化学结构式（图片来源：medpagetoday.com)
2021年09月11日讯 /生物谷BIOON/ --Oncopeptipes AB是一家专注于难治性血液病靶向治疗的制药公司。近日，该公司在维也纳举行的第18届国际骨髓瘤研讨会（IMW）上公布了3期OCEAN研究的数据。这是一项直接头对头研究，在对来那度胺难治、先前已接受过2-4线治疗的复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中开展，比较了靶向抗癌药Pepaxto（melphalan flufenamide，美法仑氟苯酰胺，也称为melflufen，美氟芬）+地塞米松方案、泊马度胺+地塞米松方案的疗效和安全性。
IMW会上公布的结果显示，根据独立审查委员会（IRC）的评估，该研究达到了无进展生存期（PFS）主要终点：Pepaxto组PFS中位数为6.8个月，而泊马度胺组为4.9个月，危险比（HR）为0.79，p值为0.03。意向治疗（ITT）人群中关键次要终点结果为：总生存期（OS），有利于泊马度胺，HR为1.10；总缓解率（ORR），Pepaxto组ORR数值较高，为33%，而泊马度胺组为27%。
对预先指定的亚组数据的广泛分析表明，Pepaxto的PFS益处主要是由既往未接受自体干细胞移植（ASCT）的患者驱动的，在这一患者中，Pepaxto组的PFS中位数为9.3个月，而泊马度胺组为4.6个月，HR为0.59。既往未接受ASCT患者中的OS数据显示，Pepaxto组的OS中位数为21.6个月，而泊马度胺组为16.5个月，HR为0.78。然而，先前接受过ASCT的患者中，OS结果有利于泊马度胺组，OS中位数为31.0个月，Pepaxto组为16.7个月，HR为1.61。泊马度胺在ASCT亚组中相对于Pepaxto的优势，使得ITT人群中的HR为1.1。
该研究中，与泊马度胺+地塞米松相比，Pepaxto+地塞米松治疗导致3/4级血液学不良事件显著增多。这些在临床上是可管理的，与以前的报告一致，但与泊马度胺相比，Pepaxto需要更多的剂量调整。
2021年2月，Pepaxto获得美国FDA加速批准，联合地塞米松，用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者。具体为：已接受过至少4种疗法、并且其疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂、一种抗CD38单抗治疗无效的复发性或难治性MM成人患者。特别值得一提的是，Pepaxto（melflufen）是美国FDA批准的第一种抗癌肽-药物偶联物（PDC）。
今年3月，Pepaxto已被纳入美国国家肿瘤综合网络（NCCN）多发性骨髓瘤临床实践指南。NCCN是美国30个癌症中心的联盟。在过去的25年里，NCCN开发了一套综合工具来提高癌症护理的质量。《NCCN肿瘤学临床实践指南》（NCCN Guidelines®）记录了循证、共识驱动的管理，以确保所有患者都能获得最有可能导致最佳结果的预防、诊断、治疗和支持服务。
9月2日，美国FDA宣布，作为2021年7月28日发布的FDA安全警报的后续行动，其肿瘤药物咨询委员会（ODAC）将于2021年10月28日召开公众咨询委员会会议，讨论安全性结果，包括OCEAN研究的总生存期数据。
挪威奥斯陆骨髓瘤中心负责人Fredrik Schjesvold表示：“OCEAN研究的疗效和安全性数据，提供了新的和重要的见解。结果表明，Pepaxto+地塞米松方案，可能成为来那度胺难治性、先前接受过2-4线治疗、先前没有接受过自体干细胞移植（ASCT）的RRMM患者的潜在治疗方法，这些患者代表着高度服务不足的人群。”
Oncopides首席执行官Marty J Duvall表示：“在IMW会议上口头介绍的OCEAN研究结果代表了一个重要的里程碑，我们对OCEAN研究数据充满信心，并将与FDA密切合作，以解决Pepaxto的监管情况。”
Pepaxto作用机制（图片来源：pepaxtohcp.com）
Pepaxto（melflufen）是来自Oncopeptides公司专有肽-药物偶联物（PDC）平台的先导药物，这是一种首创的（first-in-class）、靶向氨肽酶（aminopeptidase）的PDC，能迅速将烷化剂melphalan（美法仑，又名：马法兰）有效荷载传递到肿瘤细胞中。由于高亲脂性，melflufen能被骨髓瘤细胞迅速吸收。一旦进入细胞内，melflufen的偶联肽会立即被氨肽酶裂解，释放出亲水性烷化剂有效荷载美法仑，并被截留在细胞内，同时引起melflufen的进一步流入和裂解，直至细胞外的melflufen全部被消耗完。
melflufen由氨肽酶激活，氨肽酶存在于所有人类细胞中，但在多种癌症中过度表达，包括骨髓瘤。氨肽酶在DNA修复、细胞增殖、程序性细胞死亡和肿瘤血管生成中发挥关键作用。在体外试验中，由于其胞内截留的烷化剂马法兰浓度的增加，melflufen在骨髓瘤细胞中的效力比美法仑强50倍，可迅速诱导骨髓瘤细胞发生不可逆的DNA损伤，导致细胞凋亡。在临床前研究中，melflufen对其他多种疗法（包括烷基化剂）耐药的骨髓瘤细胞表现出细胞毒性作用，并在临床前研究中也显示出抑制DAN修复诱导和血管生成的作用。
Pepaxto 关键2期HORIZON临床研究数据
Pepaxto的批准基于关键II期HORIZON研究的结果。该研究评估了静脉melflufen联合地塞米松治疗已接受过多种方案、预后很差的复发性或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者的疗效和安全性。研究共入组了157例患者，其中97例为三类药物难治性、至少接受过4种疗法、并且其疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂、一种抗CD38单抗治疗无效的复发性或难治性MM成人患者。
结果显示，在这97例患者中，总缓解率（ORR）为23.7%、中位缓解持续时间（DOR）为4.2个月。此外，melflufen联合地塞米松在有髓外疾病（EMD，97例患者中占41%）的患者中表现出治疗活性，这是一种侵袭性和耐药性疾病，预后很差。
结论：melflufen联合地塞米松方案，将为难以治疗且预后很差的复发性或难治性MM成人患者提供一个重要的治疗选择，包括三类药物难治性骨髓瘤患者和髓外疾病（EMD）患者。该研究中，melflufen+地塞米松方案治疗显示出持久缓解、且随着治疗时间的延长而加深，这表明患者能够从长期治疗中获益。（）
原文出处：Oncopeptides presents phase 3 OCEAN study results at the IMW meeting