EMBO Mol Med：靶向线粒体裂变的鞘脂类似物SH-BC-893有望治疗高脂肪饮食引起的肥胖

2021年8月18日讯/生物谷BIOON/---肥胖及其致命的合并症的发生率在世界范围内很高，并继续上升。扭转肥胖及其代谢后遗症的治疗方法是一个尚未满足的临床需求。摄入高脂肪的西方饮食会导致肥胖，因为它会在神经酰胺生成增加的下游引发过多的线粒体裂变（mitochondrial fission）。与此相一致的是，基因工程小鼠模型显示，代谢组织中线粒体网络的碎裂

2021年8月18日讯/生物谷BIOON/---肥胖及其致命的合并症的发生率在世界范围内很高，并继续上升。扭转肥胖及其代谢后遗症的治疗方法是一个尚未满足的临床需求。摄入高脂肪的西方饮食会导致肥胖，因为它会在神经酰胺生成增加的下游引发过多的线粒体裂变（mitochondrial fission）。与此相一致的是，基因工程小鼠模型显示，代谢组织中线粒体网络的碎裂化足以产生瘦素（leptin）和胰岛素抵抗，从而驱动肥胖和代谢功能障碍。尽管有这种联系，但到目前为止，靶向线粒体裂变和融合机制的小分子在饮食诱导的肥胖模型中只提供了最小的益处。

在一项新的研究中，来自美国加州大学欧文分校的研究人员发现一种新的药理学方法，可以减轻导致饮食诱发肥胖的线粒体功能障碍。相关研究结果近期发表在EMBO Molecular Medicine期刊上，论文标题为“Drug-like sphingolipid SH-BC-893 opposes ceramide-induced mitochondrial fission and corrects diet-induced obesity”。

摄入高脂肪饮食会导致肥胖和代谢紊乱，如糖尿病和脂肪肝。作为一种在西方饮食中大量存在的脂肪，棕榈酸酯（palmitate）通过导致细胞内过多的线粒体裂变而引发代谢功能紊乱。线粒体在细胞的能量产生中起着关键作用，但也协调细胞的应激反应。过多的线粒体裂变损害了它们的功能，破坏了代谢，增加了与某些组织类型中的胰岛素抵抗有关的有毒副产物形成。

论文通讯作者、加州大学欧文分校发育与细胞生物学系教授Aimee Edinger说，“在小鼠身上进行的优雅的遗传研究表明，将线粒体网络维持在融合状态可以克服高脂肪饮食引起的肥胖。我们的研究使用一种小分子同时重新塑造多种组织中的线粒体，即使小鼠继续食用不健康的饮食，也能逆转肥胖和纠正代谢疾病。”

在这项新的研究中，Edinger教授和她的团队发现他们获得专利的水溶性、口服生物利用的合成鞘脂类似物SH-BC-893通过破坏ARF6和PIKfyve依赖的内溶酶体转运来阻止棕榈酸酯和神经酰胺诱导的线粒体网络碎裂。该研究使用体外实验和高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠模型进行。这些作者观察到，与其强大的体外活性和良好的药理特性相一致，SH-BC-893在口服后4小时内能阻止食用西方饮食的小鼠肝脏、大脑和白色脂肪组织中的线粒体功能障碍。因此，尽管这些小鼠继续食用高脂肪食物，但是它们的关键代谢激素---瘦素和脂联素（adiponectin）---的循环水平仍然正常，导致体重减轻，葡萄糖处理得到改善，脂肪肝疾病得到逆转。

SH-BC-893作用机制，图片来自EMBO Molecular Medicine, 2021, doi:10.15252/emmm.202013086。

论文共同第一作者、加州大学欧文分校发育与细胞生物学系前研究生Elizabeth Selwan说，“伴随肥胖而来的瘦素和脂联素失衡，给想减肥的人带来了一场艰难的战斗。瘦素过多会增加食欲，而脂联素活性过低则与许多代谢性疾病有关。尽管其中的原因并不真正清楚，但线粒体的状态可能是这些激素和肥胖之间的一个重要联系。”

这些研究结果表明，SH-BC-893可能是一种控制饮食引起的肥胖的有希望的疗法。这些作者发现该化合物在小鼠模型中是安全和有效的，并计划进一步研究它在人类患者中的潜在使用。

Edinger教授说，“这种化合物通过一种新的作用方式发挥作用---如果它在人类中安全有效，它将提供一种新的减肥策略，也可以与其他治疗方法相结合。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Vaishali Jayashankar et al. Drug‐like sphingolipid SH‐BC‐893 opposes ceramide‐induced mitochondrial fission and corrects diet‐induced obesity. EMBO Molecular Medicine, 2021, doi:10.15252/emmm.202013086.