ACS子刊：鉴定出打开狭窄气道的新型化合物，有望治疗哮喘和慢性阻塞性肺病

2021年1月8日讯/生物谷BIOON/---尽管在控制哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）方面取得了进展，但是这两种呼吸系统疾病的症状若控制不好，会导致严重的呼吸困难、住院甚至死亡。美国南佛罗里达大学莫萨尼医学院研究副主任Stephen Liggett博士说，“只有大约50％的哮喘患者，以及更低比例的COPD患者，通过目前可用的药物实现了对肺部炎症和气道收缩的

2021年1月8日讯/生物谷BIOON/---尽管在控制哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）方面取得了进展，但是这两种呼吸系统疾病的症状若控制不好，会导致严重的呼吸困难、住院甚至死亡。

美国南佛罗里达大学莫萨尼医学院研究副主任Stephen Liggett博士说，“只有大约50％的哮喘患者，以及更低比例的COPD患者，通过目前可用的药物实现了对肺部炎症和气道收缩的充分控制。因此，我们的药物库中显然缺少一些东西来帮助所有这些患者。”

Liggett博士的实验室发现了几种亚型的苦味受体（TAS2R）--表达在肺部深处的人类平滑气道肌肉细胞上的G蛋白偶联受体。在哮喘和慢性阻塞性肺病中，支气管周围的平滑肌收紧会使气道变窄，减少空气流动，而Liggett博士的实验室发现，这些味觉受体被激活后会打开气道。他们如今正在寻找新的药物，旨在通过靶向平滑肌上的TAS2R打开狭窄的气道来治疗哮喘和其他阻塞性肺病。

在一项新的临床前研究中，Liggett博士及其同事们鉴定出并表征了18种新的化合物（激动剂），这些化合物能够激活苦味受体亚型TAS2R5，以促进人类气道平滑肌细胞的松弛（扩张）。他们发现1,10-菲罗啉-5,6-二酮(简称T5-8)是几个先导化合物(候选药物)中最具潜力的。T5-8的药效是其他一些化合物的1000倍，它在实验室培养的人类气道平滑肌细胞中表现出明显的有效性。相关研究结果近期发表在ACS Pharmacology and Translational Science期刊上，论文标题为“Identification and Characterization of Novel Bronchodilator Agonists Acting at Human Airway Smooth Muscle Cell TAS2R5”。

图片来自ACS Pharmacology and Translational Science, 2020, doi:10.1021/acsptsci.0c00127。
在这个药物发现项目中，Liggett博士的实验室与南佛罗里达大学文理学院化学系主任Jim Leahy博士和新泽西州立大学罗格斯罗伯特伍德约翰逊医学院药理学教授Steven An博士合作。 在此前进行的广泛筛选中，另一个研究小组只发现了一种化合物可以结合并特异性激活TASR5苦味受体，但是它的效果明显有限。以这种特殊的激动剂（称为T5-1）为起点，Liggett及其同事们设计出新的激活剂，旨在为人类提供更好的药物。

Liggett博士说，“我们提出的两个关键问题是：‘是否有可能找到一种更有效的激动剂来激活这种受体？’和‘鉴于我们发现的效力，通过吸入给药是否可行？’T5-8是效果最好的支气管扩张剂激动剂（bronchodilator agonist）。还有一些其他的激动剂也非常好，因此我们如今有多种潜在的新药来进行下一步的研究。”

这些研究人员开发了筛选技术，以确定这18种化合物的效力和效果如何。一项生化测试评估了这些新的激动剂如何激活从非哮喘人类供体肺部中分离出来的气道平滑肌细胞上的TAS2R5。他们随后使用一种称为磁扭转细胞术（magnetic twisting cytometry）的技术验证了对气道平滑肌松弛的影响。

“团队科学”解决了一个结构性问题

Liggett博士说，“我们面临的最大挑战是没有TAS2R5的三维晶体结构，因此我们不知道激动剂T5-1究竟如何结合这种神秘的苦味受体。通过汇合我们在受体、药理学、生理学和药物开发方面的优势，我们的团队得以取得突破。”

T5-8优于所有其他筛选出的支气管扩张剂激动剂，表现出的最大松弛反应（50%）大大超过了沙丁胺醇（27%）。沙丁胺醇属于唯一一类直接支气管扩张剂（β-2受体激动剂），可用于治疗哮喘和COPD引起的喘息和气促。然而，Liggett博士说，这种药物或其衍生物，通常作为救援吸入剂（rescue inhaler）开处方，并不是对所有患者都有效，过度使用与住院治疗增加有关。“拥有两类不同的药物，以不同的方式打开气道，将是帮助患者优化控制症状的重要一步。”

他补充说，这篇论文强调了转化研究在弥合实验室发现和新疗法之间的差距以改善人类健康方面的重要性。“这项研究取得的药物发现成功地满足了将这种化合物作为潜在的第一类针对气道受体TAS2R5的支气管扩张剂推向首次临床试验所需的大部分标准。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Donghwa Kim et al. Identification and Characterization of Novel Bronchodilator Agonists Acting at Human Airway Smooth Muscle Cell TAS2R5. ACS Pharmacology and Translational Science, 2020, doi:10.1021/acsptsci.0c00127.

2.Drug discovery study identifies promising new compound to open constricted airways
https://eurekalert.org/pub_releases/2021-01/uosf-dds010221.php