Nature：揭示MSL复合物特异性识别雄性X染色体机制

2020年11月22日讯/生物谷BIOON/---人类女性有两条X染色体，男性只有一条。这种染色体的不平衡也延伸到了动物王国的其他分支。有趣的是，不起眼的果蝇设计了一种不同的方式来“平衡”这些差异。人类和小鼠的雌性会关闭其中的一条X染色体，而果蝇则是由雄性来完成这项任务。一种称为MSL复合物的表观遗传因子与单条雄性X染色体结合，并利用它的组蛋白乙酰化功能使得

2020年11月22日讯/生物谷BIOON/---人类女性有两条X染色体，男性只有一条。这种染色体的不平衡也延伸到了动物王国的其他分支。有趣的是，不起眼的果蝇设计了一种不同的方式来“平衡”这些差异。人类和小鼠的雌性会关闭其中的一条X染色体，而果蝇则是由雄性来完成这项任务。一种称为MSL复合物的表观遗传因子与单条雄性X染色体结合，并利用它的组蛋白乙酰化功能使得这条X染色体过度活化，从而试图让雄性果蝇的RNA生产水平与携带两条X染色体的雌性果蝇中的相当。如果这一过程失败，那么雄性果蝇就会死亡。

德国马克斯-普朗克免疫生物学与表观遗传学研究所主任Asifa Akhtar解释道，“一直让科学家们感到困惑的一个方面是，MSL复合物如何知道每个果蝇细胞携带的8条染色体中哪一条是X染色体。”这个问题促使她的团队设计了一种新颖而精心的策略来剖析MSL复合物如何识别X染色体。这些研究人员决定将这种复合物移植到一个完全陌生的环境--小鼠细胞中而不是在它的天然环境中研究它。

给小鼠细胞提供重建一条微型雄性果蝇X染色体所需的所有组分

这些研究人员决定回归基本原理，对一次一个组分地识别X染色体的机制进行逆向工程。他们首先在小鼠体内表达了果蝇MSL复合物中的一种蛋白组分：MSL2。这时，他们观察不到任何情况发生。根据之前在果蝇中的研究工作，他们推测，MSL复合物的另一种组分，即roX1和roX2长链非编码RNA，可能也是必需的。因此，他们决定把这两种RNA之一导入到小鼠细胞中。在为小鼠细胞提供果蝇MSL2和roX2 RNA后，他们如今观察到明显的以roX2为标志的细胞核聚集点（nuclear foci）。
图片来自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2935-z。
此外，MSL2和roX2在这些细胞核聚集点的凝集似乎能上调基因的表达。这些细胞核聚集点的离散性和激活潜能让人强烈联想到MSL复合物在雄性果蝇“天然”环境下标记的X染色体区域。耐人寻味的是，这些实验表明，在小鼠细胞中添加果蝇MSL2和roX2似乎足以在这些细胞中重建一条微型果蝇X染色体（mini fly X chromosome）。因此，这种创新方法阐明了MSL复合物识别和激活果蝇X染色体的第一步所需的最小分子组分。相关研究结果于2020年11月18日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“RNA nucleation by MSL2 induces selective X chromosome compartmentalization”。

对X染色体的特异性识别由凝胶样状态（gel-like state）的形成所驱动

如今，这些研究人员找出了形成微型果蝇X染色体的确切配方，他们将roX RNA和MSL2这两种组分在试管中结合在一起。他们注意到，这两种组分呈现出一种独特的状态。论文共同第一作者Claudia Keller-Valsecchi说，“当我们将MSL2和roX RNA混合在一起时，我们注意到了一些有趣的事情。尽管这两种组分在分离时是液体，但是在混合后开始形成球形颗粒，并过渡到一个不同的阶段，看起来像凝胶样状态。”有趣的是，roX1和roX2 RNA都是由位于X染色体上的基因编码的。

这些研究人员推测了一种模型，即从X染色体合成的roX RNAs通过它们的相互作用和组装成凝胶样状态的倾向诱导MSL2附近的“诱捕”。论文共同第一作者Felicia Basilicata补充道，“roX RNAs的水平是预测MSL复合物如何能够较好地找到X染色体。从X染色体中合成的roX RNAs越多，MSL复合物就越能将X染色体与常染色体区分开来。”另一方面，其他染色体不产生roX RNAs，因此几乎没有机会在它们的附近有效地捕获MSL复合物。

基于这些研究结果，这些研究人员发现了雄性果蝇利用一种新机制---根据双组分roX-MSL2凝胶的组装---来区分和标记单条X染色体。未能组装这种凝胶的雄性果蝇会死亡。针对未来的研究问题，Akhtar解释道，“有可能这种凝胶状态还有助于吸引和捕获其他的重要组分进行剂量补偿，比如增加RNA产生所需的转录复合物。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Keller Valsecchi CI et al. RNA nucleation by MSL2 induces selective X chromosome compartmentalization. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2935-z.

2.A gel for dosage compensation
https://phys.org/news/2020-11-gel-dosage-compensation.html