Cell：发现预测哪些患者最可能死于金黄色葡萄球菌菌血症的生物标志物

2020年9月19日讯/生物谷BIOON/---当David Gonzalez的医生同事、George Sakoulas博士与他分享了临床实践中面临的最大问题之一：诊断一个病人需要多长时间时，他突然灵光一现。Sakoulas说，“我们越快地知道患者会发生什么，我们就能更好地治疗他们。”Gonzalez是一位专攻蛋白质组学的生物化学家。基因组学是对细胞或有机体

2020年9月19日讯/生物谷BIOON/---当David Gonzalez的医生同事、George Sakoulas博士与他分享了临床实践中面临的最大问题之一：诊断一个病人需要多长时间时，他突然灵光一现。Sakoulas说，“我们越快地知道患者会发生什么，我们就能更好地治疗他们。”

Gonzalez是一位专攻蛋白质组学的生物化学家。基因组学是对细胞或有机体内所有基因的研究，而蛋白质组学则是对所有蛋白的研究。他利用领先的工具，根据分子量来识别混合样本中的蛋白---这种技术叫做质谱分析法。

因此，Gonzalez想到：如果从一个人血液中的蛋白质组学“数据”可以帮助识别哪些患者在早期最需要帮助，从而使得他们能够得到快速和适当的治疗，结果会怎么样呢？

如今，自从收到第一个患者血液样本进行研究以来，仅仅两年时间，Gonzalez和同事们就确定了一系列与金黄色葡萄球菌菌血症（Staphylococcus aureus bacteremia）引起的死亡相关的蛋白和代谢物特征，其中作为一种血液中的细菌感染，这种细菌血症会杀死20%到30%的感染患者。在实验室里，科学家们说，这些分子指标，或者说生物标志物，可以特别准确地预测哪些患者死于感染的风险最高。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Mortality Risk Profiling of Staphylococcus aureus Bacteremia by Multi-omic Serum Analysis Reveals Early Predictive and Pathogenic Signatures”。
图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.07.040。
在这项研究中，Gonzalez及其团队描述了迄今为止对人类感染患者的血清进行的最全面的分子评估之一。他们还在金黄色葡萄球菌菌血症的小鼠模型中验证了他们的发现。

Gonzalez说，“这一发现是迈向开发细菌血症风险的即时预测工具的一个飞跃。它还开启了许多关于我们的免疫系统如何应对感染的新的基本生物学问题。”

Gonzalez团队利用质谱分析了从金黄色葡萄球菌菌血症患者中收集的200多份血清样本中的1万多种蛋白和代谢物。他说，血清是出了名的难以研究，这是因为它富含少数高含量的血清蛋白。

Gonzalez说，“因此，一开始，我们的蛋白质组数据的深度是完全让人失望的。我们对这些血清蛋白的了解没有我们希望的那么多。”

但是，最初的障碍只是激发了Gonzalez团队更深入地研究了翻译后修饰。根据Gonzalez的说法，翻译后修饰大多是未知领域。许多研究工作都是面向基因组学的，但编码蛋白的基因并不能揭示太多关于它以后可能如何被修饰的信息。

Gonzalez，“如果我想了解你的一切，我就会直接和你交谈，而不是与你的表侄交谈。同样地，我们可以通过直接‘询问’这些蛋白而不是它们的基因来获得新的重要信息，质谱分析是目前以一种公正的方式做到这一点的最佳方法。”

通过这种方法，Gonzalez团队发现确定了带有和不带有翻译后修饰的特定蛋白模式，这种模式在最终死于金黄色葡萄球菌菌血症的患者和未死于这种疾病的患者的血清中有所不同。

与死亡高度相关的生物标志物包括较低水平的糖基化胎球蛋白A（fetuin A）、未修饰的胎球蛋白B和甲状腺素（一种代谢的主调节因子），以及较高水平的血清蛋白氨甲酰化（另一种翻译后修饰）。

在这些新的生物标志物中，有几种已经被认为与疾病有关---较高的胎球蛋白水平与肥胖和糖尿病有关，氨甲酰化与肾脏疾病有关---但以前很少有人将它们与细菌感染联系起来。

虽然这些分析揭示了低风险和高风险患者之间的血清差异，但并不清楚这些分子究竟是导致了金黄色葡萄球菌菌血症，还只是旁观者。因此，Gonzalez团队使用金黄色葡萄球菌菌血症小鼠模型来探索因果关系。他们发现，甲状腺素水平较高的小鼠在感染48小时后的存活率是对照组小鼠的4倍。这些结果表明，至少有一种已确定的生物标志物在疾病结果中起着直接作用。

在过去，其他的研究团队已开发出其他方法来预测患者因菌血症而死亡的风险。Gonzalez说，他们的准确率充其量也就是一般到不错。有了他的团队开发的这种新的、基于蛋白质组学的预测方法，他们可以预测哪些患者最有可能死于金黄色葡萄球菌菌血症，具有很好的预测性。从数量上来说，曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.95；在对那些患有这种疾病的患者和那些没有患上这种疾病的患者进行正确分类的测试方法的准确性进行衡量时，1.0是完美的，任何超过0.90都被认为是优秀的。

Sakoulas说，“我们倾向于用同样的廉价抗生素治疗所有菌血症患者，然而我们知道它们只对这些患者中的80%起作用。我们需要从一开始就知道哪些患者属于那20%的人，需要更复杂的治疗方案，这样我们就不会在试错中浪费时间。”

如今，Gonzalez团队正在努力将他们在实验室中的质谱观察结果转化为一种快速的临床测试方法，这种方法使用抗体探针来检测与金黄色葡萄球菌菌血症相关的蛋白。他们还在扩展这种方法，以便研究指示其他类型感染（包括COVID-19）的高风险患者的蛋白质组和代谢组标志物。此外，他们正在追踪这项研究中揭示的这些蛋白和修饰，探索它们的起源、它们在免疫反应中的作用以及作为治疗靶点的潜力。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Jacob M. Wozniak et al. Mortality Risk Profiling of Staphylococcus aureus Bacteremia by Multi-omic Serum Analysis Reveals Early Predictive and Pathogenic Signatures. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.07.040.

2.How to spot patients most likely to die from blood infections
https://medicalxpress.com/news/2020-09-patients-die-blood-infections.html