两篇Nature论文揭示Hsp70伴侣蛋白溶解α-突触核蛋白聚集物机制，有望开发针对帕金森病的新疗法

2020年11月16日讯/生物谷BIOON/---在诸如帕金森病之类的许多神经退行性疾病中，称为淀粉样纤维（amyloid fibril）的蛋白聚集物在大脑中形成，并被认为会导致神经元细胞死亡。然而，神经元也存在一种可以对抗淀粉样纤维甚至可以溶解已形成的淀粉样纤维的细胞防御机制。这种防御机制是基于伴侣蛋白---热休克蛋白70家族（Hsp70）---辅助蛋白折

2020年11月16日讯/生物谷BIOON/---在诸如帕金森病之类的许多神经退行性疾病中，称为淀粉样纤维（amyloid fibril）的蛋白聚集物在大脑中形成，并被认为会导致神经元细胞死亡。然而，神经元也存在一种可以对抗淀粉样纤维甚至可以溶解已形成的淀粉样纤维的细胞防御机制。这种防御机制是基于伴侣蛋白---热休克蛋白70家族（Hsp70）---辅助蛋白折叠的活性。

在两项新的研究中，来自德国德国癌症研究中心和海德堡大学的研究人员研究了Hsp70系统如何在试管中分解帕金森病特异性α-突触核蛋白（α-synuclein）形成的淀粉样纤维。在Bernd Bukau博士的领导下，他们期待他们的研究成果能够为帕金森病的产生方式和可能采取的对它施加影响的措施提供新的见解。相关研究结果于2020年11月12日在线发表在Nature期刊的两篇论文中，论文标题分别为“Molecular dissection of amyloid disaggregation by human HSP70”和“HSP40 proteins use class-specific regulation to drive HSP70 functional diversity”。
HSP70解聚酶复合物（disaggregase machinery）的结构特点，图片来自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2904-6。
不论是细菌还是人体细胞，细胞中的蛋白都需要折叠到它们的天然状态。组成蛋白的氨基酸链赋予了特定的三维结构，从而使得蛋白发挥功能。这种正确的折叠状态不断受到外部和内部因素的威胁，这可能会导致错误的折叠，因而破坏蛋白的功能。有一种风险是，受损的蛋白会聚集在一起，或者说凝结成较长的链，即淀粉样蛋白纤维。比如，帕金森病中的α-突触核蛋白就会发生这种情况。而这些淀粉样蛋白纤维又是形成更大沉积物的起点。

Bukau解释说，“这种纤维状聚集物的形成过程会损害细胞，甚至导致细胞死亡，就像帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病中的情况一样。”

Bukau的研究重点是如何溶解这些蛋白聚合物。在早期的研究工作中，他和他的团队成功地确定了一种细胞活性在溶解纤维状聚集物中起着重要作用，这种活性是基于Hsp70家族的伴侣蛋白。Hsp70伴侣蛋白协助其他蛋白进行折叠，甚至可以分离和重新折叠聚集的蛋白。

在第一项新的研究中，Bukau和博士后研究员Anne Wentink博士及其同事们揭示了Hsp70对帕金森病特异性α-突触核蛋白淀粉样纤维的影响。α-突触核蛋白是一种小蛋白，有助于在大脑中释放称为神经递质的信使分子，不过它的确切功能仍然不清楚。它之所以被人们所熟知，是因为在帕金森病患者中发现了这种特殊蛋白的大量沉积，并与这种疾病有因果关系。

在生化实验中，这些研究人员能够证实人Hsp70伴侣蛋白依靠两个特定的辅助伴侣蛋白（co-chaperone）搭档---DNAJB1和HSP110---的协助来溶解α-突触核蛋白形成的淀粉样纤维。这些蛋白的受到精确调控的相互作用导致在这些淀粉样纤维表面上形成伴侣蛋白复合物，然后将这些蛋白聚集物分解。

Wentink博士解释说，“正是许多伴侣蛋白在α-突触核蛋白纤维表面上的局部积累，产生了分解这些淀粉样纤维和分离α-突触核蛋白分子的力量。”这些伴侣蛋白之间在淀粉样纤维有限表面上的极为贴近在产生足够强的拉力来破坏这些淀粉样纤维方面起着决定性的作用。

在第二项新的研究中，这些研究人员着重关注一种以前未知的调控机制：一种分子开关激活Hsp70伴侣蛋白的整体活性，从而溶解淀粉样纤维。这一机制基于DNAJB1辅助伴侣蛋白的不同部分与Hsp70伴侣蛋白之间存在直接相互作用的序列。这最终激活Hsp70使用ATP作为能量来源，使得它有可能有效地结合并分解这些淀粉样纤维。

Bukau补充道，“我们这两项研究的最新结果让我们在分子角度上对淀粉样纤维是如何被溶解的有了新的理解。我们能够证实，这种伴侣蛋白就像一台机器一样发挥作用，以溶解这些淀粉样纤维。”根据Bukau的说法，这为开发特异性地靶向基于这种伴侣蛋白的细胞防御机制的药物来对抗淀粉样蛋白形成开辟了新途径。因此，更好地了解这种伴侣蛋白的活性如何影响神经退行性疾病的进展，对于利用这些研究中描述的发现开发新的疗法具有至关重要的意义。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Anne S. Wentink et al. Molecular dissection of amyloid disaggregation by human HSP70. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2904-6.

2.Ofrah Faust et al. HSP40 proteins use class-specific regulation to drive HSP70 functional diversity. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2906-4.

3.How molecular chaperones dissolve protein aggregates linked to Parkinson's disease
https://medicalxpress.com/news/2020-11-molecular-chaperones-dissolve-protein-aggregates.html