精准制导骨髓瘤药物！首创肽-药物偶联物melflufen获美国FDA优先审查：治疗三重难治性骨髓瘤！

melflufen是一种肽-药物偶联物（PDC），可将烷化剂马法兰高效导入骨髓瘤细胞中。

2020年08月30日讯 /生物谷BIOON/ --Oncopeptipes AB是一家专注于难治性血液病靶向治疗的制药公司。近日，该公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理其提交的新药申请（NDA）并授予了优先审查，该NDA寻求批准melflufen（melphalan flufenamide）联合地塞米松治疗三重难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者。三重难治是指患者疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂、一种抗CD38单抗治疗无效。
FDA已指定处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2021年2月28日。优先审查意味着FDA的目标是在6个月内对NDA完成审查并做出审查决定；相比之下，标准的审查周期为10个月。
melflufen是来自Oncopeptides公司专有肽-药物偶联物（PDC）平台的先导候选药物，这是一种首创的、靶向氨肽酶（aminopeptidase）的PDC，能迅速将烷化剂felphalan（马法兰）有效荷载传递到肿瘤细胞中。由于高亲脂性，melflufen能被骨髓瘤细胞迅速吸收。一旦进入细胞内，melflufen的偶联肽会立即被氨肽酶裂解，释放出亲水性烷化剂有效荷载马法兰，并被截留在细胞内，同时引起melflufen的进一步流入和裂解，直至细胞外的melflufen全部被消耗完。
melflufen由氨肽酶激活，氨肽酶存在于所有人类细胞中，但在多种癌症中过度表达，包括骨髓瘤。氨肽酶在DNA修复、细胞增殖、程序性细胞死亡和肿瘤血管生成中发挥关键作用。在体外试验中，由于其胞内截留的烷化剂马法兰浓度的增加，melflufen在骨髓瘤细胞中的效力比马法兰强50倍，可迅速诱导骨髓瘤细胞发生不可逆的DNA损伤，导致细胞凋亡。在临床前研究中，melflufen对其他多种疗法（包括烷基化剂）耐药的骨髓瘤细胞表现出细胞毒性作用，并在临床前研究中也显示出抑制DAN修复诱导和血管生成的作用。
Oncopeptipes首席执行官Marty J Duvall表示：“这是一个非常令人兴奋的消息。它是公司的一个重要里程碑，也是使melflufen可用于急需新治疗方案的多发性骨髓瘤患者的一个重要步骤。我们期待着与FDA继续对话，同时我们通过一个扩大获取项目（EAP），在一项FDA批准的sEAPort试验中，向美国的RRMM患者提供该产品。”
此次NDA，基于关键II期HORIZON研究的结果。该研究评估了静脉melflufen联合地塞米松治疗复发性难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的疗效。研究共入组了157例患者，这些患者在免疫调节剂（IMiD）和蛋白酶体抑制剂（PI）治疗失败后，对泊马度胺（pomalidomide）和/或Darzalex（daratumumab，达雷妥尤单抗）不敏感。该研究的患者人群包括三重难治和/或髓外疾病和/或具有细胞遗传学高危特征的患者亚组。
数据显示：（1）在意向性治疗（ITT，n=157）群体中，总缓解率（ORR）为29%、中位无进展生存期（PFS）为4.2个月、中位总生存期（OS）为11.6个月；在有治疗应答的患者中，中位缓解持续时间（DOR）为5.5个月、中位PFS为8.5个月。（2）在三重难治亚组（n=119）中，ORR为26%、中位PFS为3.9个月、中位OS为11.2个月；在有治疗应答的患者中，中位DOR为4.4个月、中位PFS为8.5个月。（3）在髓外疾病（EMD，n=55）亚组中，ORR为24%、中位PFS为2.9个月、中位OS为6.5个月；在有治疗应答的患者中，中位DOR为5.5个月、中位PFS为17.3个月。所有这些数据都得到了独立审查委员会（IRC）的确认。
结果显示：melflufen联合地塞米松方案，有潜力为难以治疗且预后很差的RRMM患者提供一种治疗选择，包括三重难治性骨髓瘤患者和髓外疾病（EMD）患者。该研究中，melflufen+地塞米松方案治疗显示出持久缓解、且随着治疗时间的延长而加深，这表明患者能够从长期治疗中获益。（）
原文出处：FDA grants Priority Review of melflufen for patients with triple-class refractory multiple myeloma