Nat Commun：草苔虫素类似物有望增强CAR-T细胞的疗效

2020年5月10日讯/生物谷BIOON/---美国斯坦福大学的化学家Paul Wender和他的同事们正在努力改善对癌症、HIV和阿尔茨海默病的治疗---他们认为，一种海洋无脊椎动物就是实现这一目标的手段。他们把目光投向了这种看似不起眼的生物：总合草苔虫（Bugula neritina），这是因为它与肠道中的细菌合作制造草苔虫素（bryostatin），特

2020年5月10日讯/生物谷BIOON/---美国斯坦福大学的化学家Paul Wender和他的同事们正在努力改善对癌症、HIV和阿尔茨海默病的治疗---他们认为，一种海洋无脊椎动物就是实现这一目标的手段。他们把目光投向了这种看似不起眼的生物：总合草苔虫（Bugula neritina），这是因为它与肠道中的细菌合作制造草苔虫素（bryostatin），特别是草苔虫素-1（bryostatin-1），即一类能以至关重要的和可控的方式操纵细胞活动的分子。

作为一种海洋天然产物，草苔虫素-1正被用于研究根除HIV/AIDS、治疗神经系统疾病和增强CAR-T/NK细胞免疫疗法。尽管苔藓虫素-1的活性很有前景，但是它既没有经过进化也没有经过优化用于治疗人类疾病。

在一项研究中，来自Wender实验室、加州大学洛杉矶分校Jerome Zack实验室和Matthew Marsden实验室的研究人员描述了首批与天然苔藓虫素分子有着微妙区别的合成形式的苔藓虫素，即苔藓虫素类似物。相关研究结果于2020年4月20日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Synthesis and evaluation of designed PKC modulators for enhanced cancer immunotherapy”。
图片来自Nature Communications, 2020, doi:10.1038/s41467-020-15742-7。
他们报道了草苔虫素-1的多种近似物的设计、合成和生物学评价。他们的设计策略的重点是对苔藓虫素支架进行化学修饰，预计这将保留这些化合物对PKC的亲和力，但可以影响PKC的功能和下游信号转导结果，同时也有可能根据需要调整药物配方和ADME（即药物在体内的吸收、分布、代谢、和排泄）特性。

通过使用一种功能指向性合成（function-oriented synthesis, FOS）方法，他们合成了一系列草苔虫素类似物，它们维持草苔虫素对蛋白激酶C（PKC）的亲和力，同时使得探索它们的不同生物学功能成为可能。他们制备出18种草苔虫素-1类似物，并将它们的活性与人工合成的草苔虫素-1进行了比较。对这18种苔藓虫素类似物在实验室培养的人类癌细胞上的测试表明它们中的许多种可以增强CAR-T细胞疗法的疗效，其疗效类似于或优于苔藓虫素，这就为疾病特异性优化打开了大门。

他们在研究后期阶段采取的多样化策略提供了一个有效访问草苔虫素类似物文库，而且这些草苔虫素近似物中的大多数对代表性的PKC异构体表现出个位数的纳摩尔亲和力，与草苔虫素相当。相比之下，他们观察到，在实时测定活细胞中PKC转位的功能试验中，我们观察到多种活性谱，这表明对草苔虫素进行化学修饰确实可以引起不同的生物功能。简而言之，这些类似物保留了对PKC的亲和力，但表现出不同的PKC转位动力学。

值得注意的是，他们还研究了这些草苔虫素类似物在急性淋巴细胞白血病（ALL）和艾滋病相关淋巴瘤体外模型中增加细胞表面CD22表达的能力，其中CD22是治疗白血病的一个有前景的CAR-T细胞靶点，这突显了草苔虫素类似物在增强靶向免疫治疗方面的临床潜力。

考虑到天然产物类似物在人类治疗中的巨大重要性，这些化合物可以作为进一步治疗研究的先导物，在众多的适应症中进行研究，而几十年来，针对众多适应症的主要集中在草苔虫素-1上。更广泛地说，这种FOS方法呼吁人们注意利用自然界的天然产品宝库来启发设计潜在的、更好的耐受性和更容易获得的药物，用于疾病的预防、诊断和治疗。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Clayton Hardman et al. Synthesis and evaluation of designed PKC modulators for enhanced cancer immunotherapy. Nature Communications, 2020, doi:10.1038/s41467-020-15742-7.