一氧化氮 Nitric Oxide：对中老年骨骼肌维持、发展的作用

随着年龄的增长，肌肉蛋白合成对抗阻力训练和氨基酸/蛋白质摄入的反应会变得迟钝，这被称为合成代谢抵抗。一般成年人在30到70岁之间会失去大约40%的肌肉，这种损失与肌肉力量和爆发力的下降有关。随着年龄增长而流失的肌肉，可能会导致许多不健康的后果。

力量损失的危害：

- 行动受限和其他身体问题

- 骨科问题、增加跌倒风险

- 心血管疾病，心脏病和中风

- 癌症

- II型糖尿病

- 全死因死亡率

随着年龄的增长，力量的下降率是各种健康相关问题的一个强有力的预测因子。不管一个人的身体成分和脂肪量如何，力量是疾病和预期寿命的长期预测指标。

一氧化氮(nitric oxide，NO)是体内的一种低分子量的信号转导分子，近年的研究证实，NO 在骨骼肌功能中有重要作用，它与骨骼肌血流量的调节、线粒体呼吸、葡萄糖的转运以及骨骼肌的收缩功能有密切关系。那么，随着年龄的增长，肌肉质量的减少和一氧化氮的减少之间是否存在因果关系？我们下面来看看。

一氧化氮的产生

一氧化氮NO是一种气态、无机、不带电的双原子分子，由一个氧原子和一个氮原子组成。它是人体中最重要的信号分子之一，也是已知的少数气体信号分子之一。

▲ 随着年龄的增长，一氧化氮产量减少

NO的产生，依赖于一氧化氮合酶(NOS)将l -精氨酸转化为l -瓜氨酸和一氧化氮，这也被称为“酶生”。另一种则是“非酶生”，即体表或者摄入的无机氮的化学降解与转化，从硝酸盐(Nitrate)到亚硝酸盐(Nitrite)，最后到一氧化氮。

一氧化氮对中老年肌肥大的作用

一氧化氮被称为血管扩张剂，这意味着它可以使血管放松，从而促进更多的血液流动。除了对强烈泵感的主观追求，增加的血流量还可能通过加快能量底物和氧气的运输来改善运动表现和恢复，同时加快运动代谢物的清除。

此外，一氧化氮还被认为能够影响能量效率，肌肉内的钙处理（这对力的产出与爆发力输出有很大影响）以及能量代谢与肌肉疲劳的其他层面。还有证据显示一氧化氮能直接促进卫星细胞分化，这是肌肉生长过程中非常重要的一步。

▲ 图片源于网络

1、增加肌肉血液流动

最近的研究强调，胰岛素抵抗是骨骼肌质量、力量和功能随年龄增长而非自愿丧失的潜在机制之一。具体来说，虽然年轻人的生理高胰岛素血症刺激内皮型一氧化氮合酶(eNOS)，从而进一步刺激骨骼肌蛋白的合成和整体合成代谢，但在老年人中，这种反应是迟钝的。

Timmerman,KL等人进行了一项研究，目的是确定高胰岛素血症期间，一氧化氮依赖性血管舒张的恢复，是否会增加老年人骨骼肌蛋白的合成和净平衡。结果表明，在高胰岛素血症期间，药物增强肌肉灌注和氨基酸利用率可以改善老年人胰岛素的肌肉蛋白合成代谢作用。

也就是说，跳过eNOS的途径，直接转化为一氧化氮刺激肌肉蛋白合成的过程。我们可以通过摄入硝酸盐，在体内被分解为亚硝酸盐最后到一氧化氮，从而增加肌肉血液流动，刺激氨基酸的吸收，进一步促进肌肉蛋白的合成和整体合成代谢。

▲ 老年人对生理高胰岛素血症刺激eNOS反应迟钝下，体内一氧化氮量下降，进而肌肉生长和修复停滞

▲ 老年人对生理高胰岛素血症刺激eNOS反应迟钝下，直接补充一氧化氮供体-硝酸盐，转化为一氧化氮刺激肌肉蛋白合成的过程

2、促进蛋白合成

骨骼肌萎缩发生在衰老和病理条件下，包括癌症、糖尿病和艾滋病。其治疗基础是在萎缩过程中，减少蛋白分解途径，或激活蛋白合成途径，从而诱导肌肉肥大。

Ito等人发现，神经元型一氧化氮合成酶(nNOS)通过激活瞬时受体电位阳离子通道(TRPV1)，来调节负荷，诱导肥厚。实验中，缺乏nNOS的白鼠表现为肌肉质量较小，天生弱小，且易于疲劳。该研究表明nNOS对于运动期间和运动后肌肉力量的产生起着关键作用；并确认了一氧化氮、过氧亚硝酸盐和[Ca2+]，是将机械负荷转化为细胞内信号通路的关键介质，这使我们认为TRPV1可能是治疗肌肉萎缩的一个新治疗靶点。

3、一氧化氮与蛋白质分解

Timothy J. Koh等人验证了一氧化氮通过抑制踝蛋白(Talin)的钙蛋白酶切割，来抑制骨骼肌细胞中的细胞骨架分解，这一猜想。结果表明，一氧化氮对钙蛋白酶的抑制，保护了细胞免受离子诱导的蛋白分解；骨骼肌等细胞内源性产生的一氧化氮，具有抑制m-钙蛋白酶活性和细胞骨架蛋白分解的潜力。

▲ 对小鼠的研究表明，随着年龄的增长，nNOS活性会减少；这导致钙蛋白酶的激活和肌肉质量的损失

另一项研究也表明，在死后老化过程中，一氧化氮可能参与调节钙蛋白酶激活及其蛋白水解活性。因此，一氧化氮代表了一种新的钙蛋白酶调节分子，可以抑制骨骼肌细胞的细胞骨架蛋白分解。

一氧化氮的补充

考虑到一氧化氮的产生过程，我们可以通过两个途径来补充一氧化氮。鉴于精氨酸的生物利用率非常低，口服非常受限；而瓜氨酸的生物利用率非常高，因此可以选择瓜氨酸补剂。

另一方面，就涉及到摄入某些来源的硝酸盐，硝酸盐就会转化成为亚硝酸盐，然后转化为一氧化氮。与精氨酸和瓜氨酸所使用的一氧化氮合成路径相比，硝酸盐有一些更好的优点。由于它不需要一氧化氮合成酶，因此也不需要高氧气利用率来产生一氧化氮。这可能对高强度运动（比如抗阻力训练）特别有利，因为它们本质上往往是无氧的。市场上的硝酸盐产品最常用的是甜菜根汁，或者一些其他甜菜根或石榴提取物。

▲ 图片源于网络

硝酸盐和亚硝酸盐对肌肉力量和大小的影响

Hernandez A.等人对雄性年轻小鼠进行了硝酸盐的对照实验。结果表明，硝酸盐的补充对快速收缩肌细胞内Ca2+处理有显著影响，从而增加了力量的产生。这揭示了硝酸盐对肌肉功能的影响，并在肌肉无力的情况下发挥潜在的治疗作用。Leiter等人测试了在后肢悬吊期间，使用NO供体硝酸异山梨酯(ISDN)是否能减少年老鼠的萎缩。一氧化氮供体刺激了年老鼠肌肉肥大和血管生成。

再来看一个针对健康男女使用浓缩甜菜根汁的随机、双盲、安慰剂对照交叉设计。其结论是，在健康的男性和女性中，短期饮食中的硝酸根(NO3)摄入会增加全身NO的产生和肌肉速度和爆发力。

▲ 图片源于网络

Justice JN等人对60岁出头健康的老年人进行了“长期补充亚硝酸钠对肌肉功能影响”的研究。这项初步研究提供了第一个证据，长期补充亚硝酸钠可以改善基线状态良好的，健康中老年人的运动和认知功能的选择性测量。总的来说，这些结果表明，亚硝酸钠与健康的生活方式行为(如有规律的体育活动)一起，有望成为随着年龄增长而维持运动和认知功能的补充药理学策略，并为在这一人群和其他中老年人群中，开展更大规模的亚硝酸钠补充临床试验提供了实验基础。

总 结：

一氧化氮是肌肉生长和修复必要的元素。其可能的行动机制包括：

A.增加肌肉的血液流动和向肌肉输送营养

B.通过增加[Ca+2] mTOR激活增加蛋白质合成的激活

C.卫星细胞的激活

D.阻止肌肉蛋白降解

随着年龄的增长，一氧化氮产量的下降可能可以通过加入一氧化氮供体、硝酸盐或适当的一氧化氮生成补充剂以及抗阻力训练来改善。

References

1. Nedeltcheva AV, Kilkus JM, Imperial J, Schoeller DA & Penev PD (2010).Insufficient sleep undermines dietary efforts to reduce adiposity.Ann Intern Med153, 435–441.

2. Chien MY, Wang LY & Chen HC (2015).The relationship of sleep duration with obesity and sarcopenia in community‐dwelling older adults.Gerontology61, 399–406.

3. Buchmann N, Spira D, Norman K, Demuth I, Eckardt R & Steinhagen‐Thiessen E (2016).Sleep, muscle mass and muscle function in older people.Dtsch Arztebl Int113, 253–260.

4. Hu X, Jiang J, Wang H, Zhang L, Dong B & Yang M (2017).Association between sleep duration and sarcopenia among community‐dwelling older adults: a cross‐sectional study.Medicine (Baltimore)96, e6268.

5. Dattilo M, Antunes HK, Medeiros A, Monico‐Neto M, Souza Hde S, Lee KS, Tufik S & de Mello MT (2012).Paradoxical sleep deprivation induces muscle atrophy.Muscle Nerve45, 431–433.

6. Monico‐Neto M, Antunes HK, Lee KS, Phillips SM, Giampa SQ, Souza Hde S, Dattilo M, Medeiros A, de Moraes WM, Tufik S & de Mello MT (2015a).Resistance training minimizes catabolic effects induced by sleep deprivation in rats.Appl Physiol Nutr Metab40, 1143–1150.

7. Monico‐Neto M, Giampa SQ, Lee KS, de Melo CM, Souza Hde S, Dattilo M, Minali PA, Santos Prado PH, Tufik S, de Mello MT & Antunes HK (2015b).Negative energy balance induced by paradoxical sleep deprivation causes multicompartmental changes in adipose tissue and skeletal muscle.Int J Endocrinol2015, 908159.