细胞内谷胱甘肽过氧化物酶降解系统诱导铁死亡

今天为大家分享的是重庆大学贺耘教授课题组发表于《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》上的研究论文《Optimization of the Natural Product Calothrixin A to Discover Novel Dual Topoisomerase I and II Inhibitors with Improved Anticancer Activity》。

拓扑异构酶(Topos)是DNA合成和转录过程中参与DNA拓扑结构的必需酶，在许多增殖的癌细胞中过度表达，并且是许多成功的化疗药物的重要细胞靶标。拓扑异构酶一般按其催化功能、反应机理和结构分为拓扑异构酶Ⅰ（Topo I）和拓扑异构酶Ⅱ（Topo II）。

Calothrixin A(CAA)是一种双重Topo I和II抑制剂，但表现出较差的抗增殖活性和水溶性。为此，作者合成了一个新的CAA类似物库。

其中化合物F16表现出优异的水溶性（>5 mg/ mL，CAA水溶性

此外，通过细胞实验发现，F16对高Topo I和II表达细胞系A375和HCT116显示出有效的抗增殖活性，IC50值分别为20和50 nM。

在异种移植模型中，F16以10或20 mg/kg的剂量降低肿瘤生长，对小鼠体重没有明显影响，而临床使用的Topo II抑制剂VP-16显着降低了小鼠体重。

总的来说，作者的研究成果表明F16可能是开发双Topo I和II抑制剂的有希望的先导化合物。

DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c00615