合成生物学对天然功能原料是机遇吗？

随着时代技术不断更迭、发展，在制药行业里合成生物学已经有真正的商业化项目落地。对于植物提取物行业，存在资源不断地缺乏、环境压力、 提取成本不断增加等问题。从可持续发展的角度来看，合成生物学在植提行业的应用值得考虑。来自理星生物科技的袁永红博士，结合自己公司产品开发的技术，和大家深入交流了合成生物技术在植提行业未来发展中的应用。

合成生物学(synthetic biology)，国际上定义为基于系统生物学的遗传工程和工程方法的人工生物系统研究，从基因片段、DNA分子、基因调控网络与信号传导路径到细胞的人工设计与合成。类似于现代集成型建筑工程，将工程学原理与方法应用于遗传T程与细胞工程等生物技术领域，合成生物学、计算生物学与化学生物学一同构成系统生物技术的方法基础。目的是融合多学科领域的知识和工程学的思想创造或者改造出新的人工制造的生物种类,生物系统，代谢通路,生物功能等。简单讲就是指人们将“基因”连接成网络，让细胞来完成设计人员设想的各种任务。

合成生物学定义可以分为两个概念:

(1)对自然界中不存在的生物原件或者生物系统的设计和组装。

(2)对于现有生物系统的重新设计或者建造，天然产物合成的成功案例

目前天然产物商业化有两个公司做得很成功，一个是Evolva公司，瑞士Evolva公司是一家酶技术开发商， 公司已经成功的利用酶发酵技术开发出白藜芦醇、甜菊糖苷等产品，还有香草香精、藏红花提取物和广藿香醇等合成生物技术。另外一个公司是Amyris,Amyris公司是一家整合型可再生产品公司，也是全球可再生化学公司领导者，产品包括植物多糖及各类烃类化合物，非常著名的就是青蒿素的合成，他们通过全细胞发酵生成青蒿酸，从青蒿酸到青蒿素是化学合成，另外的产品是角鲨烯、VE、甜味剂、香料等。

先说青蒿素。屠呦呦老师在上世纪70年代就从植物黄花蒿中分离得到了抗疟原虫的有效单体青蒿素，并成功鉴定了其分子结构，同时根据青蒿素结构合成了更稳定药效更强的双氧青蒿素。由于其对于疟疾治疗的重大贡献于2015年获得诺贝尔生理学医学奖。

青蒿素是从植物黄花蒿茎叶中提取的有过氧基团的倍半萜内酯药物，由于其化学合成的难度极大，在发现后的30年时间中一直依赖于植物提取。而植物中天然青蒿素的含量极低，每吨黄花蒿仅能提取6-8公斤左右的青蒿素，并且植物的生长受到气候条件的制约，因此寻找新的并且能够稳定获得青蒿素的方法成为各国科学家努力的方向。Amyris成立于2003年，成立的初衷就是致力于实验室成果转化，在带头人Kceasling教授的带领下，经过十年不断的研发,终于达到了商业化开发青蒿素的标准。2013年4月法国制药业巨头Sanof宣布开始应用Amyris开发的青蒿素生产工艺商业化生产青蒿素。

中国科学家在40多年前就已经找到了这么一件大宝藏,但是挖开宝藏的人却不是我们，挺令人遗憾的。所以说，当合成生物技术达到商业化开发水平，成本大规模下降的话，对植物提取来源的产品会有非常大的挑战。

再看紫杉醇。紫杉醇(Taxol, paclitaxel)被用于治疗卵巢癌和乳腺癌，是获得FDA批准的第一个来 自天然植物的化学药物。它由BMS (Bristol-Myers Squibb)公司于1993年上市，当年销售即超过了9亿美元; 2000年销售额达到了16亿美元，占该公司该年度药物销售额10%。

最初紫杉醇是从短叶紫杉(Taxus brevifolia)的树皮中分离获得，同样因资源问题转向合成方法。真正让紫杉醇化学合成进入工业化生产的方法是半合成途径。

1981年，法国科学家Pierre Potier,从英国紫杉的叶子中分离得到了一种叫做10-DAB的物质，它跟紫杉醇的结构非常相似，只是缺少一些侧链基团。而且，10-DAB在英国紫杉叶片中的含量比较高，叶子还可以再生，不会对紫杉树造成大的影响。1991年， 百时美施贵宝(BMS)与美国国家癌症研究中心(NCI)达成合作协议，由BMS负责紫杉醇的商业化生产，BMS采用的就是从10-DAB合成紫杉醇的半合成方法。这种方法也让环保主义者们不再担心太平洋紫杉的问题了。

近五年我国发展合成生物学在产业中的重大成果

近年来，我国合成生物学在理论与技术方面获得了巨大发展，但目前还主要局限于室内理论研究或处于向产业转化的过程中，缺乏大规模的商业应用。

比如获得的第一代“人参酵母的细胞工厂”，从枯草芽孢杆菌筛选获得糖基转移酶Bs YjiC并进行表达，该酶能高效催化原人参二醇型人参皂苷的C3-OH和C12-0H糖基化,从而合成稀有人参皂苷Rh2、F2以及多种非天然存在的人参皂苷。该研究结果丰富了人参皂苷的种类，并为人参皂苷的高效合成提供了新的解决途径。

在合成生物学领域做了很多的工作，如麦角硫因、广藿香醇、角鲨烯、人参皂苷CK、靛玉红等的研究。如靛玉红产品，靛蓝与靛玉红是同分异构体，在自然界靛蓝是主要产物，与靛玉红般以6:1的比例生成。但是靛蓝只是天然蓝色色素，价值不是特别大;而靛玉红有抗癌作用，临床用于治疗慢性粒细胞白血病，具有很大的开发价值。理星通过生物合成技术控制靛蓝基本不生成，在微生物中只生产靛玉红。

此外，还自主掌握磷脂酶及磷脂酰丝氨酸工业化生产核心技术，率先在国内成功实现工业化发酵生产磷脂酶，并将其应用于磷脂酰丝氨酸(Phosphatidylserine,PS)的生产，打破国际技术垄断，成为全球第三家、国内第一家掌握PS核心生产技术的公司。

未来已来

袁博土最后讲到，未来我国合成生物学的重点发展方向是生物元件、模块的标准化，适配性研究与模块库的构建。另外就是下游具体的应用，对我们国家来讲涉及到军事、环境、农业、工业的应用，新生物能源、生物医药、环境领域、工业生产等将成为最先突破的方向。未来已来，植物提取物行业该怎么办?袁博土总结到，大自然是我们的老师，我们应该学习老师到底是怎么生产和工作的，如果把机理搞清楚，可以用现在的生物技术更高效的获得产品。我们要怀有“敬畏自然”之心，在人类谋求自己的生存和发展的同时，应该时时想到爱护自然，求得人与自然的和谐发展。