姜黄素的抗肿瘤研究进展

姜黄素是从姜黄中提取的一种酚类色素，具有重要的药用价值。大量研究证实，姜黄素具有降脂、抗炎、抗氧化、清除自由基、抗微生物、抗肿瘤以及对心血管系统、消化系统等多方面药理作用。由于姜黄素能够抑制肿瘤细胞增殖、浸润及转移，进一步说明了姜黄素在肿瘤治疗中的生物学价值，同时也成为国内外学者的抗肿瘤研究热点，涉及的研究领域也越来越广泛。本文主要对其抗肿瘤生物学的研究进展进行综述。

目前关姜黄素抗癌机制现认为主要是通过调控癌基因和抑癌基因，影响表皮生长因子受体( EGFR )、蛋白激酶 C ( PKC )信号转导通路，下调核转录因子 -ΚB ( NF-κB )的活性，抑制环氧酶 -2 ( COX-2 )、诱导型一氧化氮合成酶( iNOS )的活性，诱导细胞周期停滞和细胞凋亡，抑制尿激酶的活性，抑制血管生成和基质金属蛋白酶 -9 ( MMP-9 )的分泌等。

1  姜黄素对细胞增殖的影响

通过检测不同浓度姜黄素对宫颈癌细胞增殖的影响，范婷婷等 [1] 发现姜黄素能够抑制细胞 PTN 的表达和增殖，且这种抑制作用呈剂量依赖性。有研究表明 [2] ，姜黄素可抑制乳腺细胞增殖主要是通过诱导细胞分裂停滞在 G2 和 G2/S 期。低浓度的姜黄素就可以抑制未成熟的淋巴瘤细胞增殖，且其作用与作用时间及剂量呈正比，同时下调 p53 基因、早期生长反应基因 -1 等的表达 [3] 。提示姜黄素有望作为一种新型的药物用于癌症治疗。

2  姜黄素对细胞周期的影响

姜黄素能够抑制肿瘤细胞生长，其中包括耐药的肿瘤细胞株;同时还能抑制细胞周期蛋白 D1 的表达，在细胞周期抑制肿瘤细胞生长。有研究 [4] 证实姜黄素可抑制内皮细胞生长因子和成纤维细胞生长因子诱导的人脐静脉内皮细胞增殖，主要是通过抑制胸苷激酶活性来阻断细胞 DNA 的合成从而将肿瘤细胞阻滞在 S 期。 Jon[5] 等发现姜黄素能将细胞阻滞在 G2/M 期与细胞核异常装配有关。综上所述，姜黄素对不同肿瘤细胞周期的影响都基于不同的作用机制。

3  姜黄素对细胞凋亡的影响

姜黄素的抗肿瘤活性与其诱导细胞凋亡密切相关。姜黄素可以通过激活 caspase-8 来诱导肿瘤细胞的凋亡，从而导致 Bid 裂解，并进一步刺激线粒体释放细胞色素 C ，活化 caspase-3 和 caspase-9 ，从而活化聚 ADP 核糖聚合酶最终诱导肿瘤细胞的凋亡。然而，也有报道显示姜黄素诱导细胞凋亡是通过激活 caspases-3 和 caspases-8 ，但非 caspase-9 ;同时研究显示姜黄素能不依赖于 FasL 而诱导 Fas 蛋白的聚集，并阻断 NF-κB 细胞存活通道 [6] 。 Choudhuri 等 [7] 研究发现姜黄素能诱导 p53 野生型乳腺癌细胞凋亡，同时伴随 Bax 蛋白表达水平的升高而导致的 DNA 结合活性增强及 p53 表达水平的升高;实验结果进一步表明，姜黄素诱导的乳腺癌细胞凋亡依赖于 p53 基因相关途径。 Bhaumik 等 [8] 研究报道姜黄素诱导 AK-5 肿瘤细胞凋亡通过激活 caspase 蛋白表达。此外，细胞在姜黄素的刺激下细胞色素 C 释放，线粒体膜电位消失，且细胞内 ROS 升高。研究发现线粒体在细胞凋亡中起关键作用 [9] ，姜黄素能使大鼠肝细胞线粒体肿胀，通透性增加，膜电位消失及 ATP 合成抑制。因此，线粒体是姜黄素诱导肿瘤细胞凋亡的作用靶点。

姜黄素还能抑制某些活化转录蛋白( STAT3 、 STAT5 )和信号转导物，并能调节 β 连环蛋白、 PPAR-γ 、 ENrf-2 和 gr-1 的表达。除此之外，姜黄素还能调节肿瘤细胞的转移、侵入、血管生成同时降低肿瘤坏死因子( TNF )、细胞周期蛋白 D1 、环氧化酶 2 ( COX-2 )、基质金属蛋白酶( MMP ) -9 和黏附分子的表达。到目前为止，有关姜黄素的抗肿瘤研究相关报道很多，但部分实验结果和作用机制相差很大，说明姜黄素的抗肿瘤机制相当复杂，有待进一步研究。

【参考文献】

[1] 范婷婷，赵纯全，杨蕾 . 姜黄素对宫颈癌 Caski 细胞中 Pleiotrophin 蛋白表达的影响 [J]. 重庆医科大学学报， 2008 ， 33 ( 7 )： 825-827.

[2]Hong R L ， Spohn W H ， Hung M C. Curcumin inhibits tyrosine kinase activity of p185neul and also depletes p185neul[J]. Clin Cancer Res ， 1999 ， 5 ( 7 )： 1884-1891.

[3]Choudhuri T ， Pal S ， Das T ， et al. Curcumin selectively induces apoptosis in deregulated cyclin D1-expressed cells at G2phase of cellcycle in a p53-dependent manner [J]. J BiolChem ， 2005 ， 280 ( 20 )： 20059-20068.

[4]Singh A K ， Sidhu G S ， Deepa T ， et al. Curcumin inhibits the proliferation and cellcycle progression of hunam umbilical vein endothelial cell[J]. Cancer Lett ， 1996 ， 107 ( 1 )： 109-115.

[5]Jon M ， Holy J M. Curcumin disrupts mitotic spindle structure and induces micronucleationin MCF-7 breast cancer cells[J]. Mut Res ， 2002 ， 518 ( 1 )：  71-84.

[6]Bush J A ， K-John J ， Cheung J. Curcumin induces apoptosis in human melanoma cells through a fas receptor/caspase-8 pathway independent of p53[J]. Exper Cell Res ， 2001 ， 271 ( 2 )： 305-314.

[7]Choudhui T ， Pal S ， Agwarwal M L ， e t al. Curcumin induces apoptosis in human breast cancer cells through p53-dependent Baxinduction[J]. F EB S Lett ， 2002 ， 512 ( 1-3 )： 334-340.

[8]Bhaumik S ， Anjum R ， Rangaraj N ， e t al. Curcumin mediated apoptosis in AK-5 tumor cells involves the production of reactive oxygen intermediates[J].FEB S Lett ， 1999 ， 456 ( 2 )： 311-314.

[9]Morin D ， Barthelemy S ， Zini R ， et al. Curcumin induces the mitochondrial perm eability transition pore mediated by membrane protein thiol oxidation[J]. FEB S Lett ， 2001 ， 495 ( 1-2 )： 131-136.