紫杉醇百科

紫杉醇(paclitaxel，商品名：taxol)是首先从太平洋西岸原始森林中红豆杉树皮中分离纯化得到的一种二萜类化合物。紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物，近代临床及药理研究表明，紫杉醇具有促进细胞微管蛋白聚合并防止其解聚的独特作用，1992年被美国食品药品管理局(FDA)批准用于晚期乳腺癌的治疗。但是由于天然原料来源有限，目前主要以合成为主。

紫杉醇分子中有11个手性中心和1个16碳的四环骨架，结构非常复杂，全合成和半合成的难度大。目前市场上的紫杉醇制剂为天然提取或半合成制备，而从天然红豆杉属植物中提取紫杉醇的难度也非常大，主要是因为：紫杉醇在植物体内含量很低，最高含量不过万分之二；与紫杉醇共存的类似物较多，这些类似物的化学结构和性质与紫杉醇相近，分离十分困难。

目前从红豆杉属植物中分离紫杉醇及半合成前体的工艺一般是用甲醇或乙醇浸提，经己烷脱脂，二氯甲烷或三氯甲烷萃取制得粗提物，经多次硅胶柱色谱后再用制备型高效液相色谱、高速逆流色谱等手段纯化后，重结晶制得紫杉醇。

紫杉醇分子式为C47H51NO14相对分子质量853.91。

紫杉醇为白色或类白色结晶性粉末，比旋度为一49．0°～55．0°(10mg／ml，MeOH)。在甲醇、乙醇或三氯甲烷中溶解，在乙醚中微溶，在水中几乎不溶。

【工艺原理】

利用紫杉醇的溶解性质，采用乙醇提取，经三氯甲烷液液分配萃取后上硅胶柱色谱进行分离制得紫杉醇粗品。

【操作过程及工艺条件】

(1)粉碎一乙醇浸提：云南红豆杉树皮经粉碎后，分别加入5倍、3倍、3倍量的乙醇浸提3次，每次24小时，浸提液在45℃以下减压浓缩至糖浆状的浸膏。

(2)液液萃取：取上述醇浸膏加入2～3倍量水，再依次加入1倍、0．4倍、0．3倍、0．2倍量的三氯甲烷萃取，每次搅拌时间30分钟，静止2小时。三氯甲烷萃取液在40。C以下减压浓缩。

(3)上样样品的处理：按固体量：硅胶(60～100目)为1：3的比例拌样、蒸干溶剂，得上样样品。

(4)硅胶柱色谱：样品经干法上柱、三氯甲烷一甲醇梯度洗脱，经3次柱色谱，得紫杉醇流分浓缩物。

(5)活性炭柱色谱：上述浓缩物溶于甲醇中(1：60／g：m1)，上柱、水洗、甲醇洗，进行活性炭脱色。

(6)重结晶：收集上述脱色流出液，加水至溶液显混浊，静置过夜，得白色棉花状结晶。滤过，用甲醇一水重结晶两次，减压干燥，制得白色针状结晶物。

【生产工艺流程】

红豆杉树皮粉碎红豆杉粗粉减压浓缩浸膏加水l三氯甲烷萃取

【工艺注释】

(1)紫杉醇具有热敏性，粉碎时温度一般不能超过60。C，应采用功率和容量较大的粉碎机。

(2)乙醇浸提液浓缩至糖浆状的浸膏，加水溶解再用三氯甲烷萃取时，乳化现象严重。加水过多会出现严重乳化，加水少会使萃取过程分层困难。液液分配的关键是水相中乙醇的浓度，操作时应根据具体情况调节乙醇的含量，一般控制在10％～15％。

(3)硅胶柱色谱是生产工艺的关键，装柱的质量影响分离效果。可在柱底部抽真空，用木榔头连续敲击柱子四周，改善色谱柱的分离效率。

(4)由于紫杉醇不溶于水，因此可通过向脱色流出液中加水的方法析出紫杉醇，加水量随溶液中产物的浓度不同而变化，应控制在溶液微显混浊时停止加入，静置过夜后可得白色棉花状结晶。结晶产物经过滤后用甲醇一水重结晶两次，最后经真空干燥后得到白色针状结晶物。

从甲醇水溶液中析出针状晶体或无定形粉末，甲醇溶液中最大紫外吸收峰位于227,273nm，红外光谱主要特征吸收峰为3300-3500cm，1730cm，1710cm，1650cm,质谱的最大分子离子峰为853cm。

· 紫杉醇作用于微管/微管蛋白系统，它可以促进微管蛋白装配成微管，抑制微管的解聚，从而导致维管束排列异常，形成星状体，使纺垂体失去正常功能，致使癌细胞死亡。

· 紫杉醇的活性表现为两方面：（1）对于迅速分裂肿瘤细胞，紫杉醇冻结有丝分裂的纺锥体，从而使肿瘤细胞停止在G2期和M期，直至死亡；（2）紫杉醇也作用于巨噬细胞上的肿瘤坏死因子（TNF）受体，促使释放白细胞介素（IL）-1、TNF-2、IL-6、干扰素（IFN）-1、IFN-2对肿瘤细胞起杀伤或者抑制肿瘤细胞迁移作用。

· 紫杉醇以其独特的抗癌机制被公认为具有重大突破的新一代肿瘤化疗药物。除此紫外美国临床医学界陆续发现了紫杉醇有不少令人感兴趣的新用途，其中包括与抗艾滋病药物合用治疗卡波济氏肉瘤（一种艾滋病人特有的恶性肿瘤），以及用于结肠癌、直肠癌、膀胱癌和乳癌等一系列的棘手肿瘤疾病