| 高三尖杉酯碱 用途与合成方法 |
| 生物碱 | 高三尖杉酯碱(Homoharringtonine，HHT)系从粗榧属植物的总生物碱中分离出的一种生物碱，是我国研制成功的高效抗肿瘤药。临床证明对急性粒细胞白血病，急性单核细胞白血病，红系白血病等各种急性非淋巴性白血病及慢性粒细胞白血病均有较好疗效，但其具有极强的细胞毒性，亦可导致心脏毒性及骨髓抑制，限制了化疗剂量的增加。 |
| 理化性质 | 白色结晶或微黄色无定形疏松固体，味苦。熔点141—143℃，密度1.33g/cm3，沸点713.1℃，闪点385.1℃。有吸湿性，遇光色变深，易溶于甲醇、乙醇、氯仿，微溶于水及乙醚。 |
| 植物来源 | 高三尖杉酯碱为从三尖杉科植物三尖杉或其同属植物中得到的生物碱。三尖杉科三尖杉属植物共9种，其中8种产于我国。此属植物中含有多种生物碱，即三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、异三尖杉酯碱及脱氧三尖杉酯碱，此外还提得非酯碱的三尖杉碱 (即粗榧碱) 等。 |
| 三尖杉 | 三尖杉为粗榧科三尖杉属植物。该科仅三尖杉1属9种，产于亚洲东部至南亚次大陆，在我国分布最为集中，主要分布于长江以南及湖北、四川、陕西、甘肃等地，我国产7种3变种。三尖杉的枝、叶、根、种子中均含有生物碱，尤以叶、种子中生物碱含量较高，其中三尖杉碱型(Cephalotaxine type)生物碱与抗癌有密切关系，含量亦较高，是三尖杉中主要成分，这类生物碱主要有三尖杉酯碱、异三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、脱氧三尖杉酯碱。近年还从安徽产三尖杉中分出二种新的抗癌生物碱，命名为新三尖杉酯碱(Neoharringtonine)和脱水三尖杉酯碱 (Anhydroharringtonine)。 三尖杉果实民间用作消积、驱虫药。20世纪70年代初，美国科学家Powell等发现三尖杉属植物中的三尖杉酯碱类化合物具有抑制小鼠白血病细胞生长作用，从而引起人们对其生物碱类成分的广泛研究和重视。  图1为三尖杉叶和果实的图片 |
| 分析方法 | 高效液相色谱仪(美国惠普HP 1100型),紫外扫描仪(UV300型)。色谱柱:Hypersil BDS(4.0 mm×250 mm,5Lm)；流动相:0.0008 mol/L-1碳酸铵溶液-甲醇(42:58)；柱温：室温。检测波长:290 nm；流速110 mL/min-1。进样量：20μL。 |
| 植物提取 | 可将三尖杉的根茎、树干、树皮制成粗粉，加入酒精提取，所得溶液用氢氧化铝进行柱层分离，柱的吸附冲洗液再用硅胶柱进行分 离，依次可得高三尖杉酯碱和三尖杉酯碱。 |
| 合成方法 | 高三尖杉酯碱的合成路线是以δ-甲基-δ-己内酯(1)和乙醇为起始原料，经开环并消除得到5-甲基-4-己烯酸乙酯(2)，2与草酸二乙酯缩合得2-(3-甲基-2-丁烯基)丙二酸二乙酯(3)，3与含水的二甲基亚砜在氯化钠存在下进行β-脱羧反应得到6-甲基-2-氧代-5-庚烯酸乙酯(4)，4经碱水解、草酰化、再酰化三尖杉碱得6-甲基-2-氧代-5-庚烯酸三尖杉碱酯(6)，然后进行雷福尔马茨基反应得到2-羟基-2-( 4-甲基-3-戊烯基)丁二酸甲基三尖杉碱酯(7) ，7进行汞羟基化及脱汞反应即得终产品高三尖杉酯碱。反应路线如下： 图2为实验室合成高三尖杉酯碱的化学反应路线图 |
| 药理活性 | 本品性大寒，味苦;有大毒。归肾、肝、肺经。课散瘀消肿，化痰散结。 高三尖杉酯碱的抑制白血病细胞作用是通过诱导白血病细胞进入正常的分化状态有关。其分子药理途径之一可能为抑制细胞Na-K-ATP酶活性,抑制肿瘤细胞膜上胸腺嘧啶核苷载体和蛋白激酶C等的活性。也有报道提出三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱能激活肿瘤细胞的程序死亡(apoptosis)机制,认为此二化合物能部分通过肿瘤细胞程序死亡抑制肿瘤生长。 |
| 用途 | 高三尖杉酯碱主要抑制白血病细胞的DNA和蛋白质合成，使细胞核溶解坏死，核仁的病变明显。对增殖周期各期细胞均有影响，最明显的是S期，也可抑制和损伤G2期细胞，使大部分G2期细胞进入M期受抑制，为细胞周期非特异性药物。用于治疗急性单核细胞性白血病、急性粒细胞白血病、急性早幼粒细胞性白血胞及红白血瘤，急性粒细胞性白血病及恶性淋巴瘤。对恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症和其他类型白血病也有一定疗效。 |
| 毒理学 | 用小鼠、兔及犬研究了三尖杉酯碱(HA)和高三尖杉酯碱(HO)的毒性。兔及犬连续给药五或七天,两药毒性的主要靶器官都是胃肠道、心脏和造血器官。大多数毒性死亡皆可归因于心功能障碍。用致死剂量时,尚个别出现轻、中度肝、肾损害。间歇地重复给药共三疗程,未出现其它重大毒性,但心脏及造血显示为轻、中度累积性的毒性,毒性与剂量大小平行,可及时发现,停药后是完全可逆的。在至少六周的观察期内未见重大迟发毒性,两药均未见种属间、个体间或与性别有关的毒性性质上的显著差异。HA及HO的家犬中毒剂量(高)分别是0.45mg/kg/天×5及0.16mg/kg/天×7。小鼠急性LD_(50)(±S.E.)分别是4.17±0.30及3.17±0.19mg/kg。HA与HO相比,两者毒性在性质上无重大差别,程度上则HO显著大于HA。 |
| 代谢 | 1.体内代谢：在静脉注射2h后，本品在各组织的浓度迅速下降，而在骨髓的浓度下降较慢。半衰期为3～50min。在体内的代谢较为活跃，主要代谢在肝内进行，但其代谢物尚不明确。经肾脏及胆道排泄，少量经粪便排泄，在排出物中，原形药占1/3。给药后24h内的排出量约占给药总量的50%，其中42.2%经尿排出，6.3%经粪便排出。 2.临床代谢：高三尖杉酯碱在体内为二房室分布，药代动力学在不同个体间差异显著。 3.化疗代谢：与化疗疗效有关的参数是K12/K21，有效和无效组间差异非常显著(P<0.01)。  |
| 不良反应 | 1.胃肠道反应：厌食、口干、恶心、呕吐、腹痛、腹泻，少数患者可产生肝功能损害，极少数人有口腔溃疡。 2.心脏毒性：见于大剂量、快速注射，或原有心脏病者，表现为心律失常、心肌损害、心悸 窦性心动过速，房性或室性早搏等心脏毒性及低血压等，部分病例可见心肌损害。器质性心脏病、心律失常、肝肾功能不全者慎用。 3.骨髓抑制：以白细胞减少为主。并且本品对骨髓各系列造血细胞均有抑制作用，对粒细胞系列的抑制较强，红细胞系列次之。对巨核细胞系列的抑制较轻。 4.其他：个别患者可产生脱发、皮疹等。 |
| 用法 | 本品与阿糖胞苷、巯嘌呤等无交叉耐药性。经肌内注射或口服吸收慢而不完全，主要用于静脉注射。静脉注射后骨髓内的浓度最高，肾、肝、肺、脾、心及胃、肠次之，肌肉及脑组织最低。 |
| 注意事项 | 1.为避免胎儿死亡及先天畸形的发生，孕妇及哺乳期妇女慎用。 2.由于老年患者对化疗耐受性较差，因而选用本品时亦需加强支持疗法，并严密观察各种不良反应。 3.对诊断的干扰： 白血病时有大量白血病细胞破坏，采用本品时破坏会更增多，血液及尿中尿酸浓度可能增高。 4.心血管疾病： 静脉滴注速度过快或长期持续或重复给药时，会产生各种心脏毒性。动物实验表明，大剂量高三尖杉酯碱静脉注射，明显减少冠状动脉的血流量，故使用本品时，静脉滴注速度宜慢，对原有心律失常及各类器质性心血管疾病患者，应慎用本品; 对严重或频发的心律失常及器质性心血管疾病患者则不宜选用本品。上述各项心脏毒性，除十分严重者，一般多于停用本品后消失。 5.下列情况应慎用： 骨髓功能显著抑制或血象呈严重粒细胞减少或血小板减少，有心律失常等器质性心血管疾患病史、症状或体征的患者，肝功能或肾功能损害，有痛风或尿酸盐肾结石病史患者。 6.用药期间应定期随访检查下列各项： ①周围血象，每周应随访白细胞计数及分类、血小板、血红蛋白量1～2次，如血细胞在短期内有急骤下降现象者，则应每日观察血象。②肝功能，包括血清1min胆红素、总胆红素、丙氨酸氨基转移酶等。③心脏体征及心电图检查。 |
| 贮存方法 | 遮光，密闭，在阴凉处保存。 |
| 化学性质 | 难溶于水，易溶于甲醇、乙醇、氯仿、乙醚等有机溶剂。 来源于三尖杉属植物 |
| 用途 | 主要用于治疗急性非淋巴细胞性白血病 |
| 用途 | 主要用于急性非淋巴细胞性白血病。 |
| 生产方法 |
1.由三尖 杉 属 植 物 的 根、茎、皮、叶中提取的总生物碱中分离。目前尚无成熟的化学合成法，提取工艺路线如下。 |
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