| 甲基莲心碱 用途与合成方法 |
| 概述 | 甲基莲心碱(neferine , Nef)是从睡莲科植物莲(Nelumbo nuci fera Gaertn)成熟种子的绿色胚芽（莲心）中提取出的一种双苄基异喹啉类生物碱，是一种新型钙通道阻滞剂, 研究发现甲基莲心碱能增强阿霉素抑制人乳腺癌细胞增殖, 是一种化疗增敏剂；有抗纤维化作用，能明显地改善肺纤维化、肾脏纤维化等；甲基莲心碱还具有扩血管、降压, 抗心律失常, 抗血小板聚集, 抗血栓形成, 抗氧化, 抗有机磷农药中毒, 抗瘢痕形成等药理活性。本信息是由的戴小鸯。 |
| 来源 | 甲基莲心碱(neferine , Nef)是从睡莲科植物莲(Nelumbo nuci fera Gaertn)成熟种子的绿色胚芽（莲心）中提取出的。莲心又名薏，苦薏，莲薏，莲心略呈细棒状，长1.0~1.4厘米，直径约0.2厘米。幼叶绿色，一长一短，卷成箭形，先端向下反折，两幼叶间可见细小胚芽。胚根圆柱形，长约3毫米，黄白色。质脆，易折断，断面有数个小孔。气微，味苦。主产湖南、湖北、福建、江苏、浙江等地。 图1为莲心 |
| 物理性质 | 松散的淡黄色无定形粉末(乙醚)，熔点59-61℃，[α]D24-44.1° (c=0.301，氯仿)。 ：283.4。 ：3400(-OH)，2915，1610，1510，1250，1210，1115。1HNMR(CDCl3)δ：2.47，2.44 (各3H，2×N-CH3)，3.78，3.70，3.68，3.51(各3H，4×O-CH3)，6.90～5.97(11H，芳-H)，5.14 (1H，宽峰，-OH)。 MSm/z：625 (M++1)，503，297，206，190，176，162，145，121，107。 |
| 提取分离 | 人们采用了酸碱法、半仿生提取醇沉法、酸液渗漉提取法、离子交换树脂法、膜分离法等方法对莲子心中的甲基莲心碱进行提取分离。 取干燥择净之莲子心500g，碾成粗粉，过四号筛，加6倍量甲醇于室温下浸泡2d，回收甲醇，残渣加入到3% 枸橼酸中，并加适量活性炭过滤，弃去不溶物，滤液加适量乙醚提取，分出乙醚层，水层( pH 约为2.5) 用氨水调至浑浊( pH 约为8. 5) ，再用乙醚提取，分出乙醚层，提取至不显生物碱反应即可，蒸去乙醚，得淡黄色固体，即为莲子心总生物碱。取莲子心总碱适量，溶于适量三氯甲烷中，与浓度为2.5%的氢氧化钠溶液以体积比1:1进行萃取，取三氯甲烷层挥干三氯甲烷，得黄色固体物质，即为甲基莲心碱。 |
| 药理作用 | 1.扩血管、降压作用 甲基莲心碱能有效地降低各种动物的血压且随着剂量的增加, 其作用加强、作用时间延长, 表明其是一有效的抗高血压药物。甲基莲心碱对降低舒张压的作用明显大于收缩压, 并且在猫后肢恒速灌流实验中, 使用无外周降压效应的小剂量(0.6 mg·kg-1)甲基莲心碱, 能明显降低后肢的血管阻力, 因此认为甲基莲心碱对血管平滑肌有直接扩张作用。另外在离体血管环实验发现甲基莲心碱能拮抗高钾所致的血管收缩 , 也进一步证实甲基莲心碱具有扩血管作用。 2.抗心律失常作用及对心肌电生理特性的影响 甲基莲心碱能拮抗哇巴因、肾上腺素所诱发的心律失常, 并能明显预防或减轻大鼠冠脉结扎复灌后所引起的心律失常, 表明甲基莲心碱具有抗心律失常作用。 用犬心程控刺激电药理学模型发现甲基莲心碱还可抗缺血性快速室性心律失常。甲基莲心碱对这些心律失常的拮抗作用可能与其抑制心肌细胞Na+ 、Ca2+转运有关。 3.抗血小板聚集和抗血栓形成作用 甲基莲心碱能剂量依赖性地抑制ADP 、胶原、肾上腺素(Adr)诱导的人、大鼠、家兔的血小板聚集功能；另外, 甲基莲心碱能剂量依赖性地抑制ADP和胶原诱导的正常大鼠、肾性高血压大鼠和高脂喂养大鼠血小板聚集以及能明显延长电刺激大鼠颈动脉闭塞性血栓形成时间。此外，甲基莲心碱能明显抑制不同诱导剂ADP 、胶原、肾上腺素(Adr)诱导的高脂血症成人患者的血小板聚集且呈较好的量效关系。以上表明Nef 具有较好的抗血小板聚集和抗血栓形成的作用。 4.抗氧化作用和对脂蛋白氧化的影响 甲基莲心碱是一有效的植物来源的抗氧化剂。其清除O-2 的效应虽小SOD , 但清除·OH 的效应则比典型的羟自由基清除剂甘露醇为强, 且其清除效应更明显, 说明其以清除效应为主, 而对氧自由基产生过程影响小。其作用机制可能是甲基莲心碱分子结构上含有酚羟基有关, 其酚羟基上的氢易与氧自由基结合具抗氧化效能。研究表明, 甲基莲心碱对电解性氧自由基损伤离体大鼠心脏具保护作用, 能显著降低电解性氧自由基损伤离体大鼠心脏所致室性心律失常发生率, 减少心肌细胞中乳酸脱氢酶的释放及MDA 的生成。甲基莲心碱能对抗氧自由基所致的冠脉流量减少, 左室内压(LVP)及±dp/d tmax的降低, 对氧自由基所致的血管内皮细胞损伤亦具有保护作用, 这些可能与其清除氧自由基的作用有关。 5.甲基莲心碱的化疗增敏作用 化疗增敏作用, 又称生化调节作用, 是指在所用浓度下, 没有抗肿瘤作用或抗肿瘤作用很小的药物影响一个已知有抗肿瘤作用药物的细胞内作用, 从而增强它对肿瘤细胞的杀伤或降低其对正常细胞的毒性。研究发现无明显细胞毒性作用的甲基莲心碱能增强阿霉素(ADM)、氟尿嘧啶(5-FU)、顺铂(CDDP)对人乳腺癌细胞的细胞毒性作用, 能增强ADM对人骨肉瘤的抑制作用, 表明它具有一定的化疗增敏作用。增敏浓度的甲基莲心碱并不显著诱导肿瘤细胞凋亡, 但可显著增强阿霉素诱导细胞凋亡的作用, 增强抗癌药物诱导凋亡可能是甲基莲心碱增敏机制之一。 6.甲基莲心碱的抗有机磷中毒作用 有机磷酸酯中毒为临床上最常见的一种中毒,抗胆碱药及胆碱酯酶(ChE)复能剂是有机磷农药中毒乃至有机磷神经毒剂中毒的有效治疗药物。对致死剂量的敌敌畏和敌百虫中毒小鼠, 单独应用甲基莲心碱与单独应用阿托品效果类似, 有确切的保护作用, 且甲基莲心碱的这种保护作用明显优于氯磷定。这预示甲基莲心碱具有确切的抗有机磷中毒作用。作者还观察到甲基莲心碱对染毒小鼠高度抑制的ChE活力显现出较强的重活化效应, 在重活化作用强度相当的水平线上氯磷定的所需剂量为甲基莲心碱的1.25倍。这提示在磷酰化酶完全“老化”前, 甲基莲心碱可能具有比氯磷定更强的作用使磷酰基从中毒酶上脱离而使其复能。 7.甲基莲心碱的抗瘢痕形成作用 瘢痕形成是创伤愈合的必然结局, 但瘢痕过度增殖, 将影响外观和生理功能, 防治瘢痕过度增生一直是医学研究的一大难题。瘢痕增生与成纤维细胞的生长和代谢有密切关系。甲基莲心碱能浓度依赖性地抑制体外培养的瘢痕成纤维细胞的增殖, 表明甲基莲心碱可能具有潜在的抗增生性瘢痕作用。细胞内钙离子浓度能增加刺激成纤维细胞的分裂, 改变胶原的合成分解代谢平衡和细胞外基质的合成,甲基莲心碱可能通过减少细胞内钙离子浓度而发挥其瘢痕成纤维细胞生长的负性调节作用。 |
| 药动学研究 | 对大鼠灌胃给予甲基莲心碱20mg·kg-1 , 采用液相色谱一串联质谱联用法, 高效液相色谱一紫外检测法研究了甲基莲心碱在大鼠肝脏中代谢产物及其途径。在正离子检测方式下, 除甲基莲心碱外共检测到4 种代谢产物M1 、M2(主要代谢产物)、M3 和M4 。其中, M2 和M4 通过与对照品的色谱和质谱比对, 确认为莲心碱和异莲心碱, 而M1 和M3可能为去甲基莲心碱和去甲基异莲心碱。CYP3AI 的特异性抑制剂酮康唑和CYP2DI 的特异性抑制剂奎尼丁均可抑制甲基莲心碱在肝微粒体温孵液中的代谢, 其主要代谢产物莲心碱的生成抑制率分别为25.7 %和80.5 %。说明CYP2D1 和CYP3A1 均参与了甲基莲心碱转化为莲心碱的反应, 甲基莲心碱的代谢以O-脱甲基化为主, 由CYP2D1 催化CYP3A1 也部分参与了该反应。 |
| 化学性质 | 来源于睡莲科植物成熟中的绿色胚芽中提取 |
| 用途 | 用于含量测定/鉴定/药理实验等 药理药效:钙拮抗作用，抗心律失常作用，抗高血压作用，抑制心肌慢离子流，抗肿瘤促进作用，抗血小板聚集。 |
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