索马鲁肽 Semaglutide

更新时间: 2024-04-30 00:13:45 责编：EHWXY8 浏览

索马鲁肽 Semaglutide

索马鲁肽用途与合成方法

简介

索玛鲁肽(semaglutide)是由丹麦诺和诺德公司(NovoNordisk)开发的新一代GLP-1(胰高血糖素样肽-1)类似物，索玛鲁肽是基于利拉鲁肽基本结构而开发的长效剂型，其治疗2型糖尿病的效果更好。诺和诺德已完成索玛鲁肽注射剂的6个PhaseIIIa研究，并已于2016年12月5日向美国食品药品监督管理局(FDA)递交了索玛鲁肽每周一次注射剂的新药注册申请，也向欧洲药品管理局(EMA)提交了一份市场营销授权申请(MAA)。另一方面，索玛鲁肽每日一次的口服制剂目前处于临床三期。

作用

索玛鲁肽是基于利拉鲁肽基本结构而开发的长效剂型，其治疗2型糖尿病的效果更好。

制备

采用固液相合成法制备索玛鲁肽。固相合成法制备直链肽Aib8，Arg34GLP-1(7-37)以及脂肪侧链酰化剂，在碱性条件下用合成的脂肪链酰化剂对直链肽Lys26进行修饰，得到索玛鲁肽，并通过时间分辨荧光共振能量转移免疫测定法对自制的样品进行生物活性测定。

GLP-1受体激动剂类新药

索玛鲁肽(Semeglutide)是一种新型的每周皮下注射一次的 GLP-1 类似物。索玛鲁肽是由诺和诺德公司研发的1次/w皮下注射的长效GLP-1类似物。与利拉鲁肽相比，索玛鲁肽是的脂肪链更长，疏水性增加，但是索玛鲁肽是经过短链的PEG修饰，亲水性大大增强。PEG修饰后不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖DPP-4酶水解位点，还能降低肾排泄，可延长生物半衰期，达到长循环的效果。诺和诺德的索玛鲁肽吊打DPP-4的西格列汀，和GLP-1鼻祖长效艾塞那肽(应该设计和lilly的trulicity头对头比嘛，欺负早就上市滴)。试验中高剂量索玛降A1C 1.6%，降低体重最高6kg。

索马鲁肽这项试验在 813 名 2 型糖尿病患者中考察了 1.0 mg 索马鲁肽与每周注射一次 2.0 mg 艾塞那肽相比的有效性与安全性，试验周期为 56 周，患者同时口服 1-2 种抗糖尿病药物。

2017年12月，FDA正式批准诺和诺德(Novo Nordisk)研发的一周一次GLP-1降糖药索玛鲁肽上市，商品名为Ozempic。根据临床试验数据显示，与安慰剂，美国默克的Januvia，阿斯利康的Bydureon和赛诺菲的Lantus相比，Ozempic可以降低HbA1c水平。该药物也表现出帮助患者减肥的能力。

作为糖尿病领域的领跑者，诺和诺德(Novo Nordisk)不但在胰岛素领域三分天下，其开发的人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物利拉鲁肽(Liraglutide，商品名：Victoza)，自2009年上市以来，一直占据GLP-1市场的霸主，2016年全球销售额高达32亿美元，可谓硕果累累。

利拉鲁肽化合物已经到期，仿制药企们虎视眈眈。为了防患于未然，诺和诺德早已准备了利拉鲁肽的下一代，那就是索玛鲁肽。从结构上看, Semeglutide是GLP-1(7-37)链上8位的Aib取代了Ala，34位的Arg取代了Lys，26位的Lys接上十八烷酸脂肪链。与Liraglutide相比，Semeglutide的脂肪链更长，疏水性增加，但是Semeglutide经过短链的PEG修饰，亲水性大大增强。PEG修饰后不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖DPP-4酶水解位点，还能降低肾排泄，可延长生物半衰期，达到长循环的效果。

据分析，Ozempic有望成为2017年最畅销的药物之一。诺和诺德预测2022年药物销售额达22亿美元。与此同时，诺和诺德正积极开发索玛鲁肽的口服剂型，逐步巩固其在糖尿病领域的统治地位。

生物活性

Semaglutide (Rybelsus, Ozempic, NN9535, OG217SC, NNC 0113-0217) 是一种长效的胰高血糖素样肽1 (GLP-1) 类似物，GLP-1 receptor 的激动剂，具有潜在的2型糖尿病(T2DM)的治疗功效。

索玛鲁肽生物活性

描述	Semaglutide是人胰高血糖素样肽-1 的一个长效类似物，是人胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体的激动剂，临床上可用于治疗2 型糖尿病。
相关类别	信号通路 >> G 蛋白偶联受体/G 蛋白 >> 胰高血糖素受体研究领域 >> 代谢疾病
靶点	GLP-1 receptor[1].
体外研究	与人GLP-1（Aib8，Arg34）相比，Semaglutide具有两个氨基酸取代，并在赖氨酸26处衍生化.Semaglutide的GLP-1R亲和力为0.38±0.06 nM [1]。 Semaglutide是一种GLP-1类似物，具有94％的人类GLP-1序列[3。
体内研究	静脉给药后，小型猪血清半衰期为46h，而对小型猪给药后，司马鲁肽的MRT为63.6h [1]。 Semaglutide可改善1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的运动障碍。此外，Semaglutide拯救酪氨酸羟化酶（TH）水平的降低，减轻炎症反应，减少脂质过氧化，抑制凋亡途径，并且还增加自噬相关蛋白表达，以保护黑质和纹状体中的多巴胺能神经元。此外，长效GLP-1类似物semaglutide在大多数参数中优于利拉鲁肽[2]。 Semaglutide通过刺激胰岛素释放降低血糖，同时降低体重[3]。
动物实验	小鼠[2]在整个研究中使用10周龄（20-25g）的雄性C57BL / 6小鼠。将小鼠随机分为6组（每组n = 12）（i）仅用盐水处理的对照组; （ii）用盐水和利拉鲁肽（25nmol / kg腹膜内注射，每天一次，连续7天）处理的利拉鲁肽组; （iii）用生理盐水和司美鲁肽（25nmol / kg腹膜内注射，每天一次，连续7天）治疗的司马鲁肽组，（iv）单独用MPTP治疗的MPTP组（每天一次20mg / kg腹膜内注射7天）; （v）MPTP（每天一次20mg / kg腹膜内注射7天），然后立即用利拉鲁肽治疗组（25nmol / kg ip，每天一次，持续7天）。（vi）MPTP（20mg / kg腹膜内注射，每天一次，共7天），然后立即用Semaglutide治疗组（25nmol / kg ip。每天一次，持续7天）。在药物治疗结束时，测量行为变化，神经元损伤，炎症标志物和其他生物标志物[2]。
参考文献	[1]. Marso SP, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834-1844. [2]. Zhang L, et al. Neuroprotective effects of the novel GLP-1 long acting analogue semaglutide in the MPTP Parkinson's disease mouse model. Neuropeptides. 2018 Oct;71:70-80. [3]. Dhillon S, et al. Semaglutide: First Global Approval. Drugs. 2018 Feb;78(2):275-284.